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组合注册号C-2020/09/770
1 Cambourne持有GEH中约65.80％的股权。这是一款在新加坡组织的特殊用途车辆。2 GIC集团是由GIC Special Investments Private Limited（GICSI）管理的一组投资控股公司。3 GVL组在GEH中持有约17.7％的股权。GVL集团由Greenko Ventures Limited，GVL Investments Limited，GVL（Mauritius）Limited，GVL Management Services Limited和Horizones Capital Partners Limited组成。GVL集团的最终益处所有者是Anil Kumar Chalamalasetty先生和Mahesh Kolli先生。4 Green Rock在GEH中拥有约16.50％的股份。 ，它是由阿布扎比投资管理局（“ ADIA”）和绿色岩石之间建立的绿色石头A信托的受托人的行为。4 Green Rock在GEH中拥有约16.50％的股份。，它是由阿布扎比投资管理局（“ ADIA”）和绿色岩石之间建立的绿色石头A信托的受托人的行为。
在卡塔尔锻造精密医学的道路
同种异体造血干细胞移植（HSCT）是许多血液学恶性肿瘤和非恶性状况的潜在治疗疗法。血液系统恶性肿瘤基础基础HSCT的一部分依赖于诱导移植物与白血病（GVL）效应，在该作用中，供体免疫细胞识别并消除受体中残留的恶性细胞，从而维持缓解。GVL是一种临床上明显的现象；然而，负责诱导这种作用的特定细胞类型，涉及的分子机制在很大程度上仍然没有确定。在供体淋巴细胞输注（DLI）后，观察到GVL的最佳实例之一，这是一种已建立的复发性疾病或初期/预期复发的疗法。dli涉及从原始HSCT供体注入外周血淋巴细胞中。在20-80％的DLI患者中，可以观察到持续缓解，具体取决于潜在的疾病和靶向细胞的内在负担。在这篇综述中，我们将讨论有关DLI后GVL机制的当前知识，通过操纵DLI来增强GVL的实验策略（例如新抗原疫苗接种，特定细胞类型选择/耗尽）以及通过更好的分子定义GVL效应来改善DLI和细胞免疫疗法来改善血液学恶性肿瘤的研究前景。
调节性T细胞对移植物的影响
同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是许多血液学恶性肿瘤的唯一治疗疗法，因此，移植 - 白细胞（GVL）效应在控制复发中起着关键作用。然而，GVL的成功受到移植物抗宿主病（GVHD）的阻碍，其中供体T细胞攻击受体中健康的组织。自然调节T细胞（TREG）抑制免疫反应的能力已被用作针对GVHD的治疗选择。仍然，评估Treg抑制GVHD的能力是否不会损害GVL的益处至关重要。动物模型中的初步研究表明，Treg可以在保存GVL时衰减GVHD，但根据肿瘤类型而变化。使用Treg作为GVHD预防或治疗的人类试验显示出令人鼓舞的结果，这强调了输注时间和Treg/TCON比率的重要性。在这篇综述中，我们讨论了可以使用旨在增强Treg输注后GVL的策略，以及提出的维持GVL对收养Treg转移效应的机制。为了优化Allo-HSCT中TREG给药的治疗结果，未来的努力应着重于为输注和评估其特异性抗原介导GVHD的抗原源，同时保留GVL响应。
在AML中进行调节和移植后维护方面的创新：关于移植 - 抗血清的基因组知情启示
急性髓样白血病（AML）是癌症基因组学的原型，因为它是第一个发表的癌症基因组。大规模的下一代/大规模平行的测序工作已经确定了复发的改变，这些变化为预后提供了信息，并指导了靶向疗法的发展。尽管前线发生了变化和复发标准的护理标准，这是由于针对FLT3，IDH1/2和凋亡途径的小分子的成功，同种异体干细胞移植（AllOHSCT）以及由此产生的嫁接 - 与Leukemia（GVL）效应是大多数患者的唯一治愈途径。调节方案，预防疗法，抗感染剂和支持性护理的进展使这种方式可行，即使在患有高龄或医疗合并症的患者中，也可以减少与移植相关的死亡率。因此，复发已经成为移植失败的最常见原因。可能在AllOHSCT之后发生复发，因为残留疾病克隆在移植后持续存在，并从GVL中产生免疫逃脱，或者此类克隆可能会在AllOHSCT后早期迅速迅速增殖，并且超过了供体免疫重建，从而导致复发在任何GVL效应之前。为了解决这个问题，基因组知情的疗法越来越多地纳入移植前的调节中，或者作为移植后维持或预先置换治疗，以设置混合/下降的供体嵌合或可持续的可检测到的可测量可测量的残基疾病（MRD）。There is an urgent need to better understand how these emerging therapies modulate the two sides of the GVHD vs. GVL coin: 1) how molecularly or immunologically targeted therapies affect engraftment, GVHD potential, and function of the donor graft and 2) how these therapies affect the immunogenicity and sensitivity of leukemic clones to the GVL effect.通过最大化分子靶向药物，免疫调节剂，常规化学疗法和GVL效应的协同作用，人们希望改善这种经常蒸发疾病的患者的结局。
竞争（第 6 条规定下的合并注册通知（2 ...
1 Cambourne 是 GIC (Ventures) Priva 的全资子公司 2 投资控股集团 3 GVL 集团由 Gre GVL Management Services Limite Chalamalasetty 和 Mahesh K 先生以及 Anil Kumar Chalamalasett 先生组成 4 Green Rock 正在阿布扎比投资公司 (Abu Dhabi Inv) 之间进行上限结算
使用人AML细胞研究
同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）是高危急性急性髓样白血病（AML）患者的主要治疗方法，但复发率仍然很高，并且与较差的结果相关。因此，应采用新方法来最大程度地提高移植物 - 白血病（GVL）的作用，同时应采用缓解移植物抗宿主病（GVHD）的作用。由于在小鼠中对AML进行建模困难，因此优先研究免疫缺陷NSG小鼠中的患者异种移植（PDX）来研究GVL效应。在PDX中，AML通常是通过静脉注射细胞系或从患者获得的白血病爆炸来诱导的。GVHD和GVL效应由（CO）注射人T细胞或外周血单核细胞（PBMC）诱导。这种方法使全身性白血病诱导，尤其是在动物的脾脏和骨髓中发育，但它也可能与监测疾病的困难有关，尤其是通过流式细胞仪。这可以通过使用表达荧光素酶的AML细胞或将白血病细胞移植在Matrigel中以产生易于监测的实体瘤来规避。在这里，我们提供了有关如何制备人PBMC和白血病细胞，移植它们并监测NSG小鼠疾病的详细说明。
自然杀伤细胞在移植物中的作用和新颖使用
同种异体造血细胞移植（HCT）在过去几十年中，通过增强的支持性护理，降低强度调节（RIC），改善人类白细胞抗原（HLA）键入以及新型的移植物抗疗法 - 抗疗法疾病（GVHD） - 抑制和治疗策略和治疗策略。最值得注意的是，移植后环磷酰胺（PTCY）的实施显着提高了这种挽救生命疗法的安全性和可用性。随着这些进步的降低，非船舶死亡率（NRM），HCT社区更加重视发展减少复发的方法 - HCT后的主要死亡原因。使用RIC HCT时，免受复发的保护主要依赖于移植物 - 白细胞（GVL）反应。供体淋巴细胞输注（DLI），继发性细胞疗法，检查点抑制和HCT后维持策略代表了旨在增强或与HCT的GVL效应协同作用的方法。优化供体选择算法以利用GVL代表了另一个活跃的研究领域。这些策略中有许多旨在利用T细胞的影响，T细胞的影响数十年来一直是GVL的主要介体，也是调查重点减少。但是，利用自然杀手（NK）细胞产生有效抗肿瘤作用的能力的兴趣越来越大。基于NK细胞的方法比T细胞介导的潜在优势是减少NRM的潜力。大多数以T细胞为中心的复发预防策略必须权衡复发减少的好处，而GVHD的NRM风险增加。通过减少感染，而不会增加GVHD的风险，NK细胞可能会减轻NRM，同时仍然通过鉴定和清除癌细胞而减少复发。相比之下，NK细胞有可能减少两者，并有可能明显地倾斜量表，以支持生存。在这里，我们将回顾NK细胞在GVL中的作用，NK细胞匹配或不匹配的优化以及NK细胞疗法研究的迅速研究领域，例如收养转移和嵌合抗原受体（CAR）NK细胞。
最初发表于以下网址：纳娜（Nana）的塔尔瓦德·巴兰（Talvard-Balland）；布劳恩，卢卡斯M；迪克森（Karen O）； Zwick，Melissa；恩格尔，海伦娜；哈特曼（Hartmann），阿丽娜（Alina）；杜肯（Duquesne），桑德拉（Sandra）； pent
白血病复发是同种异体造血细胞移植后的主要死亡原因（Allo-HCT）。我们测试了靶向T细胞（TC）免疫球蛋白和含粘蛋白的分子3（TIM-3）的潜力，以改善移植物 - 抗血清（GVL）效应。，当造血干细胞过表达某些致癌驱动器突变时，我们观察到Tim-3配体的差异表达。抗TIM-3 AB治疗改善了具有致癌基因诱导的Tim-3配体表达的白血病的小鼠的存活。相反，配体表达低的白血病细胞为抗TIM-3治疗。在CD8 + TC中的体外，TIM-3阻滞或遗传缺失增强了TC激活，增殖和IFN-γ的产生，同时增强了GVL效应，防止TC耗竭，并改善了VIVO中的TC细胞毒性和糖酵解。相反，髓样细胞中的TIM-3缺失不会影响同种异体TC的增殖和体外激活，这表明抗TIM-3处理介导的GVL效应是TC诱导的。与抗编程的细胞死亡蛋白1（抗PD-1）和抗隔毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）治疗相反，抗–TIM-3-3-处理并不能增强急性移植物患者（AGVHD）。tim-3及其配体经常在抗抗All-HCT复发的患者的急性髓样白血病（AML）细胞中表达。我们破译了在AML和TIM-3配体表达中发现的致癌突变之间的连接，并确定抗TIM-3处理是通过代谢和转录TC重编程增强GVL效应的策略，而不会加剧AGVHD。我们的发现支持Allo-HCT后AML复发患者抗TIM-3 AB的临床测试。
Janus激酶在治疗和预防移植物中的抑制
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异性造血干细胞移植（HSCT）后发病和死亡率的重要原因。多年来，皮质类固醇一直是GVHD的主要治疗方法，但是类固醇难治性GVHD的病例和高剂量皮质类固醇的严重不利影响增加了对GVHD的预防和治疗策略的需求。由于同种反应性T细胞的性质，GVHD与移植物 - 抗链球菌（GVL）效应（干细胞移植背后的治疗驱动力）固有地联系在一起。一个巨大的临床挑战是在抑制GVHD的同时保留GVL。在过去的几十年中，GVHD研究领域已大大扩展，包括T细胞调节和耗竭的进步，抗体疗法，化学治疗药，细胞疗法和Janus激酶抑制作用。在这篇综述中，我们讨论了预防和治疗GVHD的当前方法和进步，重点是Janus激酶抑制剂治疗的新新兴进步。
同种异干细胞移植后慢性淋巴细胞性白血病的演变
针对复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的同种异体干细胞移植（同种）可导致某些患者治愈。类似于化学疗法和靶向治疗，我们假设同种异体细胞免疫疗法（包括同种疗法和供体淋巴细胞输注（DLI））会通过将选择性免疫压力与T细胞区域的相互变化应用于选择性免疫压力，从而影响恶性进化。我们测试了由HLA匹配的AlloSCT +/- DLI治疗的24例患者，这是两个移植物与白血病（GVL）效应的两个介体。比较抗溶剂前样品表明，反应者（n = 13）和非反应者（n = 11）之间的关键差异是白血病细胞的细胞性。，我们通过11例移植后患者的整个外显纯度CLL对肿瘤细胞的突变轨迹进一步映射了突变轨迹，并发现了在非乳化性人类白血细胞抗原（HLA） - 匹配的异卵的8/11例患者中发现了8/11例患者的克隆白血病进化的证据。观察到CLL进化的不同模式，在每种情况下，这些变化都包括推定的CLL驱动程序。为了研究患者的免疫相关变体的存在，我们收集了19个细胞共培养CRISPR数据集，并确定了癌细胞对T细胞依赖性杀害的反应的最高正和负调节剂。我们发现，在Allo-SCT处理后出现了与T细胞杀伤相关的大多数突变，这表明GVL效应的选择性压力可能会驱动这些突变的演变。一起，这些数据将细胞同质性确定为CLL中GVL驱动的免疫敏感性的关键生物标志物，并说明白血病细胞如何进一步发展以逃避免疫监视。