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免疫细胞溶解活性和治疗策略
摘要：肿瘤内免疫细胞溶解活性（CYT），被计算为颗粒酶A（GZMA）（GZMA）的几何平均值（GZMA）和Perforin-1（PRF1）的表达，已成为癌症免疫疗法的关键因素，对患者预后和治疗康复的影响很大。免疫检查点路径，肿瘤微环境（TME）的组成，抗原表现和代谢途径调节Cyt。在这里，我们描述了可以评估Cyt的各种方法。使用流式细胞术或IMO组织化学对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的检测和分析提供了有关TME内免疫细胞群体的重要信息。基因表达分析和空间分析技术，例如多重免疫荧光和成像质量细胞仪，可以在TME的背景下研究CYT。我们讨论了CYT具有的重要临床意义，因为其升高与阳性临床结果和有利的预后有关。此外，CYT可以用作预后生物标志物，并有助于患者分层。通过针对它的不同方法改变CYT，为改善治疗反应提供了有希望的途径。总体而言，了解和调节Cyt对于改善癌症免疫疗法至关重要。对CYT的研究及其影响其因素的因素有可能改变癌症治疗并改善患者的预后。
通过工程改造的人类 Treg 稳定表达 FOXP3 和核心耐受性基因
FOXP3+ 调节性 T 细胞 (Tregs) 在预防致命自身免疫和维持组织稳态方面发挥着关键作用。Tregs 的功能稳定性对于其对免疫耐受而非失控免疫的贡献仍然至关重要，特别是对于细胞疗法而言，炎症微环境可能会影响 FOXP3 和相关耐受性基因的表达。为了解决潜在的 Treg 不稳定性，我们通过 PBMC 分离的 CD4+ T 细胞的基因编辑方法生成了人类工程化 Tregs (EngTregs)，从而导致稳定的 FOXP3 表达和雷帕霉素激活信号复合物，可提供可调的 IL-2 信号，从而有效地将 FOXP3 表达与已知在炎症条件下促进 Treg 不稳定的现有调节元件分离。使用转录组分析，我们评估了培养的分选 Tregs (cTregs) 与 EngTregs 相比的稳定性。基于大量和单细胞 RNA 测序分析，我们发现 EngTregs 表达的关键“核心 Treg”和“FOXP3 协同”基因水平更高，这通过流式细胞术得到证实。此外，与 cTregs 相比，在 EngTregs 中观察到关键 Treg 稳定性标志物 CD27、CD70 和 IKZF4 (EOS) 的有利表达模式。相反，与 EngTregs 相比，cTregs 表达更高水平的细胞毒性基因，包括 GZMA 和 PERFORIN1 以及其他炎症基因。最后，我们观察到这些相关性具有功能意义，这通过与 cTregs 相比，EngTregs 中关键耐受性标志物的表达更高来证明。这项研究有力地支持了 EngTregs 是稳定的、耐受性的 FOXP3+ T 细胞，从而为治疗危及生命的自身免疫和自身炎症疾病提供了宝贵的资产。