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超越 GalNAc！由复合寡糖组成的药物输送系统可用于靶向使用核酸疗法
不可否认的是，对于那些无法治愈且已知病因的遗传性疾病患者来说，他们感到沮丧，目前对某些患者来说，只有管理才能解决问题，直到病情恶化导致患者死亡。1,2 当已明确特征的基因变化与遗传性疾病有因果关系时，可以制定专门的治疗方法。几十年来，选择性基因沉默、淬灭或干扰 NAT，以及最近的基因组编辑的吸引力，有望成为人类疾病精准和个性化治疗未来的革命性飞跃。3 – 5 这些疗法具有高度特异性，可以通过精心设计和细致的靶标筛选来限制有害和有毒副作用的实现，这是一个吸引人的特点。6
GalNAc3 结合反义药物与相同序列 2′-O-甲氧乙基修饰反义药物的安全性和耐受性比较：来自 1 期临床试验数据综合评估的结果
三天线 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc 3 ) 簇已证明受体介导的配体结合反义药物摄取的效用，这些药物靶向肝细胞表达的 RNA。GalNAc 3 结合的 2 ¢ - O - 甲氧乙基 (2 ¢ MOE) 修饰的反义寡核苷酸 (ASO) 已证明比未结合形式具有更高的效力，以支持较低剂量获得相同的药理作用。我们利用 Ionis 集成安全数据库比较了四种 GalNAc 3 结合和四种相同序列未结合的 2 ¢ MOE ASO。该评估评估了来自八项随机安慰剂对照剂量范围 1 期研究的数据，涉及 195 名健康志愿者（79 名 GalNAc 3 ASO，24 名安慰剂；71 名 ASO，21 名安慰剂）。两组 ASO 临床实验室测试中未发现异常阈值发生率的安全性信号。但是，与安慰剂相比，未结合 2 ¢ MOE ASO 组高剂量范围内的平均丙氨酸转氨酶水平显著升高。与未结合 ASO 组相比，GalNAc 3 -结合 ASO 组导致局部皮肤反应的皮下注射平均百分比低 30 倍（0.9% vs. 28.6%），未发生流感样反应（0.0% vs. 0.7%）。未结合 ASO 组中的三名受试者（4.2%）停止服药。在健康志愿者的短期临床数据比较中，GalNAc 3 -结合 2 ¢ MOE ASO 的整体安全性和耐受性特征明显改善。
糖苷酶抑制剂对GcMAF的保护作用及Gc蛋白的聚糖结构研究
摘要：Gc蛋白中的O连接α-N-乙酰半乳糖胺（α-GalNAc）对巨噬细胞活化至关重要，因此Gc蛋白的GalNAc连接形式称为Gc巨噬细胞活化因子（GcMAF）。人血浆Gc蛋白中的O连接聚糖主要由三糖组成。Gc蛋白上的聚糖被α-Sia酶和β-Gal酶水解，剩下α-GalNAc，即产生GcMAF。GcMAF上存在的α-GalNAc水解后，该蛋白失去巨噬细胞活化作用。相反，我们合成的吡咯烷型亚氨基环多醇具有很强的体外α-GalNAc酶抑制活性。在本研究中，我们研究了亚氨基环多醇通过抑制α-GalNAc酶活性对GcMAF的保护作用。详细的质谱分析揭示了抑制剂对GcMAF的保护作用。此外，使用胰蛋白酶消化后的糖基化肽的串联质谱（MS/MS）分析获得了有关糖基化位点和聚糖结构的结构信息。
细胞外靶向蛋白质降解：一种新兴的治疗方式
• Type-II transmembrane glycoprotein: ~40kDa CRD • Hetero-oligomer of homologous subunits H1 and H2 • Density: ~100,000–500,000 receptors per hepatocyte • Function: endocytosis of galactose-(Gal) and N-acetyl galactosamine-(GalNAc) serum glycoproteins / cells
用重组人巨噬细胞半乳糖C型凝集素靶向TN-抗原阳性人类肿瘤
摘要：糖基化的改变会导致肿瘤发生过程中与肿瘤相关的碳水化合物抗原（TACA）的出现。o-糖果的截断揭示了经常连接到丝氨酸或苏氨酸氨基酸的N-乙酰基乳糖苷（GalNAC）的Thomsen Nouveau（TN）抗原，这是可以在癌细胞表面上访问的，但在健康细胞的表面上是可访问的。有趣的是，GalNAC可以通过巨噬细胞半乳糖凝集素（MGL）识别，这是一种在免疫细胞中表达的C型凝集素受体。在这项研究中，在体外测试了重组MGL片段，以测试流量细胞仪和共聚焦显微镜以及对肿瘤小鼠的流效量MGL后的癌细胞靶向效率。我们的结果证明了MGL靶向TN-阳性人类肿瘤而不诱导毒性的能力。这种结果使MGL是正常人蛋白的片段，是人类肿瘤的体内诊断和成像以及治疗应用的第一个载体候选。关键词：癌症，TN抗原，C型凝集素■简介
自愿公告 一类创新药「TQA3038(siRNA)」完成I期临床研究
TQA3038是本集团自主研发的针对乙肝病毒（HBV）的小干扰RNA（siRNA）药物，用于治疗慢性乙肝。TQA3038是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的siRNA药物，可在肝脏中蓄积并有效降解靶RNA，抑制相关蛋白的翻译，从而阻断HBV的复制，有望在临床上显著提高功能性治愈率。TQA3038采用具有自主知识产权的核酸序列，与临床开发进展最快的siRNA相比，具有更强的体内外抗病毒活性。
aln -khk ada 2023 -Capella，Alnylam's
披露：作者报告说是Alnylam Pharmaceuticals的员工和股东。缩写：ELISA，酶联免疫吸附测定； FA，脂肪酸； FGF21，成纤维细胞生长因子21; Galnac，N-乙酰乳糖胺； IND，调查新药； KHK，Ketohexokinase; LC-MS/MS，液相色谱 - 质谱法； mRNA，Messenger RNA； SC，皮下； siRNA，小干扰RNA； T2DM，2型糖尿病； SD，标准偏差参考：1 SoftIC，2017年； 2安德烈·赫尔南多（Andres-Hernando），2020年； 3 Dushay，2015年； 4 Fisher，2016年。介绍：83 Rd美国糖尿病协会科学会议（加利福尼亚州圣地亚哥| 6月23日至26日2023年）
2024 年 4 月健康技术简报
Donidalorsen 是一种新型药物，是一种基于 RNA 的疗法，被归类为反义寡核苷酸 (ASO)，具有固有优势。这些优势包括无交叉诱变风险、瞬时效应、易于开发和制造以及成本效益。5 与 donidalorsen 一起使用的 GalNAc 3 结合策略可将效力提高至未结合反义寡核苷酸的 30 倍。这一发现支持使用较低剂量和较低频率的给药（每月一次），从而减少全身暴露，并具有良好的安全性。3,6 选择性抑制血浆前激肽释放酶的产生被认为可以减少 HAE 发作的频率和疾病负担。3 如果获得许可，donidalorsen 将为患有 HAE 的青少年和成年患者提供额外的预防性治疗选择。
a兼式抗抗抗元素介导的序列介导的 -
背景：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一。Sorafenib是该疾病的一线疗法，与降低的治疗功效有关，可以通过与selumetinib结合来克服这种疗效。在这种情况下，这项工作的主要目标是开发一个新的纳米系统，该系统由含有靶向配体GalNAC的脂质双层涂层的聚合物核心组成，以专门有效地将两种药物分配到HCC细胞中，以显着提高其治疗效率。方法：混合纳米系统（HNP）的物理化学表征及其成分是通过动态光散射，ZETA电位，基质辅助激光解吸电离的电离 - 飞行质量光谱的时间 - 飞行质量光谱的时间和透射电子微观。细胞结合，摄取和HNP的特异性通过流式细胞和共聚焦显微镜评估。通过Alamar Blue Assay评估了治疗活性：通过：细胞活力；使用FITC-ANNEXIN V通过流式细胞术进行细胞死亡；胱天蛋白酶活性通过发光；通过流式细胞仪的线粒体膜电位；通过蛋白质印迹和分子靶水平。结果：获得的数据表明，这些混合纳米系统具有两种药物的较高稳定性和载荷能力，以及合适的理化特性，即在大小和表面电荷方面。此外，生成的制剂允许绕过耐药性并具有高特异性，从而促进了HCC细胞中的大细胞死亡水平，但不能在非肿瘤细胞中。通过增加的编程细胞死亡来实现共同载体药物的抗肿瘤作用的增强，这与线粒体膜电位的强烈降低相关，caspase 3/7和caspase 9的活性显着增加，并大量增加附属蛋白V-v-p-p-p-p-p-py-py-py-PORSISTIS的细胞。结论：开发的配方产生了较高且协同的抗肿瘤作用，揭示了改善针对HCC治疗方法的转化潜力。关键字：肝细胞癌，混合纳米系统，药物输送，Galnac，Sorafenib，Selumetinib