Gasdermin(GSDM)蛋白家族包括GSDMA/B/C/D,GSDME(DFNA5)和DFNB59(PEJVAKIN,PJVK)(1)。这些关键分子在刺穿细胞膜,释放免疫因子和诱导细胞死亡方面起着关键作用(1,2)。GSDM穿孔是由caspase和Granzymes(GZMS)介导的,它通过浮游性信号通路触发,并在针对病原体和癌症的免疫防御中持有关键的显性(2)。除DFNB59外,所有保守的蛋白质都包含N末端打孔域和C末端自抑制域(3)。在正常条件下,这些蛋白质通过域相互作用聚集,抑制GSDM的穿孔功能(3)。通过致病或破坏性信号,caspase或GZMS裂解GSDM激活后,将其分为N末端和C末端段(4)。这些片段然后寡聚,在细胞膜中形成毛孔,从而释放了炎性分子和细胞凋亡(4,5)。凋亡(6,7)。它突然表现出来,与其他程序性细胞死亡机制相比,引起了炎症反应的增强(8)。在2015年,发现了caspase-1将GSDMD分割为N末端和C末端结构域,从而揭示了凋亡过程(9)。GSDMD的自由N末端结构域在细胞膜中形成通道,
1洛桑大学免疫生物学系,瑞士,2岁,WHO免疫研究与培训合作中心,洛桑大学,瑞士大学,瑞士大学,3个媒介分子生物学科,疟疾实验室,疟疾实验室和媒介研究所,摩洛克国立卫生部,玛丽·诺斯特·诺斯特,摩克斯特式,摩洛克,国际研究所。 States of America, 4 Post Graduate Department of Zoology, Barasat Government College, Barasat, West Bengal, India, 5 INSERM, CNRS, Centre D'Immunologie de Marseille-Luminy, Aix-Marseille Universite´, Marseille, France, 6 Department of Molecular Microbiology and Immunology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California, United States of America
抗曲妥珠单抗(TRC1和TRC2)或Lapatinib(LRC1和LRC2)的抗性克隆显示出明显的GSDMB上调(图1E)。这些在体外会导致各种细胞模型(乳腺癌和胃癌细胞系,乳腺PDX原发性培养),以及我们在体内发表的观察结果,与PDXS和HER2乳腺癌患者[12],确认GSDMB促进了对曲妥珠单抗的抵抗力以及Lapatinib。Since TKIs are mainly utilized in trastuzumab pretreated patients [17] (indeed HCC1954 cells are intrinsically resistant to trastuzumab [14, 28]) and there is a need to understand the molecular mechanisms that underlies the TKI derived resistance, we selected lapatinib as the suitable (second line) anti-HER2 therapy to further decipher the connection between GSDMB and drug 反抗。
听力损失相关的蛋白质气体E(GSDME)是继发性坏死的效应因子,已在新的编程细胞死亡途径(PCD)中鉴定出来。GSDME表观遗传沉默和突变导致癌症组织中有障碍。 此外,GSDME上调抑制了肿瘤的增殖和菌落形成能力,并降低了淋巴转移的发生率,表明GSDME可以充当肿瘤抑制器。 在这里,我们专注于GSDME介导的PCD的分子机制,并试图揭示该细胞死亡途径和凋亡,自噬,GSDMD介导的凋亡之间的串扰。 此外,我们得出的结论是GSDME的抗癌活性包括形成可渗透的膜和触发抗癌免疫力。 因此,GSDME可能成为预防癌症和治疗的新目标。GSDME表观遗传沉默和突变导致癌症组织中有障碍。此外,GSDME上调抑制了肿瘤的增殖和菌落形成能力,并降低了淋巴转移的发生率,表明GSDME可以充当肿瘤抑制器。在这里,我们专注于GSDME介导的PCD的分子机制,并试图揭示该细胞死亡途径和凋亡,自噬,GSDMD介导的凋亡之间的串扰。此外,我们得出的结论是GSDME的抗癌活性包括形成可渗透的膜和触发抗癌免疫力。因此,GSDME可能成为预防癌症和治疗的新目标。