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基于患者来源的人类成纤维细胞的戈谢病体外药物筛选模型的表征
图 1. 人类 iPSC 发育成脑类器官的代表性图像。(A) 健康个体的人类诱导多能干细胞集落。(B) 接种在圆底板中的 DIV2 胚状体。(C) DIV7 胚状体，神经外胚层的形成表现为胚状体周围的光晕。(D) DIV10 胚状体嵌入 Matrigel 中，支持神经上皮的形成。(E) DIV13 脑类器官，神经花结的存在代表干细胞分化为神经祖细胞。(F) DIV34 脑类器官，其中类器官的直径 >1,000 µm。(G) DIV35 类器官中神经元前体 SOX2（红色）和成熟神经元 NeuN（白色）的免疫组织化学染色。
galileo-1是FLT201基因治疗的首次人类临床试验，对1型Gaucher病患者
•患者在GCASE表达的证据表达的证据•预防性免疫方案开始入口后3周开始 - 口服泼尼松和口服他克莫司•初级客观=安全•安全目标•二级目标=晶烯表达和功效
galileo-1是FLT201基因治疗的首次人类临床试验，对1型Gaucher病患者
美国基因和细胞疗法学会2021年会：Romuald Corbau等。flt201，一种新型的研究性AAV介导的基因治疗候选1型Gaucher病2021年世界研讨会：Romuald Corbau等。flt201：一种针对1型Gaucher疾病的AAV介导的基因治疗，旨在靶向难以到达组织
溶酶体存储，高彻和帕金森氏病的自噬和先天免疫受损：药物发现的见解
自噬 - 溶酶体途径的损害越来越涉及帕金森氏病（PD）。GBA1突变引起溶酶体储存障碍Gaucher病（GD），是PD的最常见遗传危险因素。GBA1突变已显示会引起自噬 - 溶酶体损伤。 不良细胞成分的自噬降解有缺陷与多种病理有关，包括正常蛋白质稳态的丧失，特别是α-突触核蛋白和先天免疫功能障碍。 在PD和GD中观察到后者。 在这里，我们将讨论自噬和免疫失调之间的机理联系，以及这些病理学在肠道和大脑之间在这些疾病中的沟通中的可能作用。 在神经性GD（NGD）的蝇模型中的最新工作显示肠自噬缺陷导致胃肠道功能障碍和免疫激活。 雷帕霉素治疗部分逆转了自噬阻滞并降低了免疫活性，与生存率增加并改善了运动能力。 肠道微生物组的改变是神经炎症的关键驱动力，研究表明，在NGD蝇中消除了微生物组，而PD的小鼠模型可以改善脑部炎症。 在这些观察结果之后，将溶酶体 - 自噬途径，先天免疫信号传导和微生物组营养不良症讨论为PD和GD中的潜在治疗靶标。 本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。GBA1突变已显示会引起自噬 - 溶酶体损伤。不良细胞成分的自噬降解有缺陷与多种病理有关，包括正常蛋白质稳态的丧失，特别是α-突触核蛋白和先天免疫功能障碍。在PD和GD中观察到后者。在这里，我们将讨论自噬和免疫失调之间的机理联系，以及这些病理学在肠道和大脑之间在这些疾病中的沟通中的可能作用。在神经性GD（NGD）的蝇模型中的最新工作显示肠自噬缺陷导致胃肠道功能障碍和免疫激活。雷帕霉素治疗部分逆转了自噬阻滞并降低了免疫活性，与生存率增加并改善了运动能力。肠道微生物组的改变是神经炎症的关键驱动力，研究表明，在NGD蝇中消除了微生物组，而PD的小鼠模型可以改善脑部炎症。在这些观察结果之后，将溶酶体 - 自噬途径，先天免疫信号传导和微生物组营养不良症讨论为PD和GD中的潜在治疗靶标。本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。
是由FLT201 AAV基因疗法的首次人类临床试验galileo-1
所有患者在收到FLT201后的结果进行了维护或改善。除了一名患者外，所有患者在接受FLT201后的4-11周内长期离开了他们的长期SOC（ERT/SRT）（患者5保留在SRT上）。DBS Lyso-GB1水平在基线水平升高的患者（基线平均值[范围]：185.8 ng/ml [10.3-486.4 ng/ml]; 38周平均/范围：49.8 ng/ml [12.0-172.0 ng/ml]，A 73％减少）。血红蛋白和血小板水平改善或保持在正常范围内（图2和3）。一名患者由于诊断出的铁缺乏而出现了血红蛋白的下降。启动铁补充剂后，血红蛋白水平恢复正常。肝脏和脾量得到改善或保持稳定（图4和5）。一名患者在研究进入时脾脏扩大。到第38周，该患者的脾脏量减少，现在是目标目标。
准备与...
1。cerdelga [处方信息]。马萨诸塞州剑桥：赛诺菲。 2022。 2。 Pleat R，Cox TM，Burrow TA等。 稳定性是在患有1型Gaucher病的成年人中保持的，从Velaglucerase alfa转换为Eliglustat或Imiglucerase：Eliglustat Encore试验的亚分析。 MOL Genet Metab Rep。 2016; 9：25-28。 3。 酶替代疗法的gaucher病。 国家高彻基金会。 2023年3月29日访问。https：//www.gaucherdisease.org/gaucher-diagnosis-wreatment/treatment/enzyme-replacement-therapy/ 4。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat保持长期的临床稳定性在酶治疗中稳定的Gaucher病患者。 血。 2017; 129（17）：2375-2383。 5。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat与Imiglucerase在Gaucher病患者的1型患者中稳定在酶替代疗法上：3期，随机，开放标签，非效率试验。 柳叶刀。 2015; 385（9985）：2355-2362。 6。 Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。 在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。 血细胞分子。 2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。马萨诸塞州剑桥：赛诺菲。2022。2。Pleat R，Cox TM，Burrow TA等。稳定性是在患有1型Gaucher病的成年人中保持的，从Velaglucerase alfa转换为Eliglustat或Imiglucerase：Eliglustat Encore试验的亚分析。MOL Genet Metab Rep。 2016; 9：25-28。 3。 酶替代疗法的gaucher病。 国家高彻基金会。 2023年3月29日访问。https：//www.gaucherdisease.org/gaucher-diagnosis-wreatment/treatment/enzyme-replacement-therapy/ 4。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat保持长期的临床稳定性在酶治疗中稳定的Gaucher病患者。 血。 2017; 129（17）：2375-2383。 5。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat与Imiglucerase在Gaucher病患者的1型患者中稳定在酶替代疗法上：3期，随机，开放标签，非效率试验。 柳叶刀。 2015; 385（9985）：2355-2362。 6。 Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。 在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。 血细胞分子。 2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。MOL Genet Metab Rep。2016; 9：25-28。3。酶替代疗法的gaucher病。 国家高彻基金会。 2023年3月29日访问。https：//www.gaucherdisease.org/gaucher-diagnosis-wreatment/treatment/enzyme-replacement-therapy/ 4。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat保持长期的临床稳定性在酶治疗中稳定的Gaucher病患者。 血。 2017; 129（17）：2375-2383。 5。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat与Imiglucerase在Gaucher病患者的1型患者中稳定在酶替代疗法上：3期，随机，开放标签，非效率试验。 柳叶刀。 2015; 385（9985）：2355-2362。 6。 Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。 在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。 血细胞分子。 2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。酶替代疗法的gaucher病。国家高彻基金会。2023年3月29日访问。https：//www.gaucherdisease.org/gaucher-diagnosis-wreatment/treatment/enzyme-replacement-therapy/ 4。Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。Eliglustat保持长期的临床稳定性在酶治疗中稳定的Gaucher病患者。血。2017; 129（17）：2375-2383。 5。 Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。 Eliglustat与Imiglucerase在Gaucher病患者的1型患者中稳定在酶替代疗法上：3期，随机，开放标签，非效率试验。 柳叶刀。 2015; 385（9985）：2355-2362。 6。 Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。 在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。 血细胞分子。 2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。2017; 129（17）：2375-2383。5。Cox TM，Drelichman G，Cravo R等。Eliglustat与Imiglucerase在Gaucher病患者的1型患者中稳定在酶替代疗法上：3期，随机，开放标签，非效率试验。柳叶刀。2015; 385（9985）：2355-2362。 6。 Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。 在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。 血细胞分子。 2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。2015; 385（9985）：2355-2362。6。Peterschmitt MJ，Cox GF，Ibrahim J等。在四个口服Eliglustat的临床试验中，对393名Gaucher病型1型Gaucher病的不良事件进行了汇总分析：频率，时机和持续时间的评估。血细胞分子。2018; 68：185-191。 7。 ogu cc，maxa jl。 由于细胞色素P450引起的药物相互作用。 Proc（Bayl Univ Med Cent）。 2000; 13（4）：421-423。 8。 am j hematol。2018; 68：185-191。7。ogu cc，maxa jl。由于细胞色素P450引起的药物相互作用。Proc（Bayl Univ Med Cent）。2000; 13（4）：421-423。8。am j hematol。Mistry PK，Lukina E，Ben Turkia H等。在4。5年的Gaucher疾病1型的临床结局：3阶段参与试验最终结果。2021; 96（9）：1156-1165。
与GBA1连接的帕金森氏病AAV基因治疗
帕金森氏病（PD）是一种慢性，进行性，神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白积累，Lewy身体形成和质体nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失，控制运动和配位。非运动症状包括认知能力下降，睡眠障碍和精神病症状。GBA1中编码溶酶体酶葡萄糖脑苷酶（GCASE）的突变与Gaucher病（GD）有关，Gaucher病（GD）是最常见的溶酶体储存疾病之一。在这一人群中，大约9.1％的患者可能在80岁之前发展PD，而更广泛的人群为3-4％。杂合GBA1 GD突变携带者和许多非Gaucher PD相关的GBA1突变具有相似的发展PD风险。5-15％的PD患者在GBA1中携带突变，导致功能失调的酶和溶酶体1。
神经元中GBA的缺失，而不是小胶质细胞，导致Gaucher小鼠模型中的神经退行性
引言神经退行性疾病的特征是特定神经元类型的进行性丧失通常与有毒蛋白质聚集体的积累相关（1）。为了更好地理解疾病机制并找到治疗替代方案，该领域主要集中于蛋白质质量控制途径的研究，包括自噬（2，3）。相比之下，尽管它们与神经变性及其与细胞细胞器的功能和完整性相关的相关性，但对脂质稳态路径的关注很少（4-7）。影响脂质稳态调节剂的遗传疾病通常显示神经变性，特别影响小脑和脊髓（8、9）。小脑将运动功能与认知，情感和语言整合在一起，并且其功能障碍记录在各种神经疾病中（10-12）。在小脑疾病中，童年发作的脊椎动物共济失调最为严重。除了运动协调和平衡受损外，儿童的脊髓脑性共济失调通常还伴随着其他神经系统症状和全身症状，包括神经发育延迟和智力障碍（13、14）。将患者注册表组件与测序技术的进步相结合的最新努力揭示了由脂质稳态途径失效引起的一种新的儿童小脑神经退行性疾病（8，15）。
脑机接口技术是新兴的颠覆性技术，其潜在风险已在
Nathalie Orr Gaucher、Éric Racine 和 Alexander G. Weil。“侵入式脑机接口在儿科神经外科中的应用：技术和伦理考量”，《儿童神经病学杂志》第 38 卷，第 3-4 期（2023 年）：223–38。Leuthardt、Eric C.、Daniel W. Moran 和 Tim R. Mullen。“定义外科手术