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生存和肿瘤患者的奖学金机会
资格要求：年轻的成年癌症幸存者在应用时年龄在21至39岁之间时被认为是符合条件的；美国居民；当他/她符合以下标准之一时：没有疾病的迹象完成了计划的治疗；完成计划治疗稳定疾病后的一年；或长期荷尔蒙治疗（例如乳腺癌幸存者的他莫昔芬）；或进行长期靶向疗法（例如Gleevec或Herceptin）。“好候选人”可以证明他/她是他/她的癌症经历的直接结果；有直接的需求；并且缺乏资源/其他支持来源。
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人类 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗 [Erbitux®]、帕尼单抗...
西妥昔单抗 (Erbitux®) 和帕尼单抗 (Vectibix®) 是针对表皮生长因子受体 (EGFR，也称为 HER-1) 的人类单克隆抗体。EGFR 在许多正常上皮组织中表达，包括皮肤和毛囊。在包括头颈部、结肠和直肠在内的多种人类癌症中都检测到了 EGFR 的过度表达。EGFR 的过度激活与癌症晚期和预后不良有关。与通过干扰 ATP 结合来抑制 EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼 [Gleevec®]）不同，西妥昔单抗和帕尼单抗可阻断正常细胞和癌细胞上的 EGFR 受体。这种结合可阻断受体相关激酶的磷酸化和激活，从而抑制细胞生长、诱导细胞凋亡并降低表达 EGFR 的肿瘤细胞的存活率。帕尼单抗与西妥昔单抗的不同之处在于，它对受体的亲和力更高，产生的超敏反应也更少。
PROTAC：靶向药物策略。原理和局限性*
自从格列卫（伊马替尼）在临床上用于治疗癌症（20 世纪 90 年代）以来，靶向治疗的概念就越来越受欢迎。这种方法基于对特定疾病发病机制背后的生物学机制的基本了解，以及靶向灭活该机制以进行治疗的可能性。主要思想是这种靶向作用可以消除致病因素，同时最大程度地减少对完整细胞的损害。由于药物化学和相关学科的进步，临床医生拥有数十种靶向药物，目前有数百种化合物正在临床试验中。这些药物中的大多数靶向具有酶特性的蛋白质，例如蛋白激酶、表观遗传标记等。这些靶标的结构得到了详细研究，从而可以合成大型靶向化合物库并识别具有高抑制活性和选择性的先导化合物。非酶蛋白的失活更具挑战性。其中包括信号级联的重要元素、众多结构蛋白、
当前制药生物技术
多年来，人们一直希望一种药物针对一种目标疾病，然而，研究人员发现，使用多靶点药物治疗复杂疾病效果最好。近年来，研究人员试图寻找多药理学药物，即作用于多个目标而非单一目标的药物，用于治疗复杂疾病，如肿瘤学、精神病学和抗感染药物。例如，氟喹诺酮抑制多种青霉素结合蛋白中的两种，从而诱导细胞死亡；抗精神病药物在血清素和多巴胺受体中表现出活性；蛋白激酶抑制剂，包括舒尼替尼 (Sutent) 和伊马替尼 (Gleevec) 可抗癌。在搜索中，针对一种疾病的特定靶点的新药对另一种疾病的另一个靶点有效，并且/或者可以降低耐药性。应探索这些药物的所有其他活性，以重新定位它们用于新的治疗应用。本期特刊专门讨论多目标化学物质（药物、有机化合物、纳米颗粒），包括（但仅限于）具有双重（或多重）作用机制的化学物质[1-10]。
药物定价调查
1本报告的重点是以下公司的实践：Abbvie，Inc。（Humira和Imbruvica）； Amgen，Inc。（Enbrel和Sensipar）； Celgene Corporation（Revlimid）； Eli Lilly and Company（Humalog产品）； Mallinckrodt Pharmaceuticals（H.P.acthar凝胶）;诺华国际农业（Gleevec）； Novo Nordisk（Novolog Products）；辉瑞（Lyrica）;赛诺菲（Lantus Products）；和Teva Pharmaceuticals（Copaxone）。委员会的调查还介绍了约翰逊和约翰逊的行为，约翰逊和约翰逊与Abbvie，Inc。和Bristol Myers Spibb共同销售了癌症药物imbruvica，后者在2019年以Celgene作为子公司收购了Celgene，现在销售Revlimid。根据调查发起时公开可用的信息，这些药物是每位医疗保险受益人最昂贵的药物之一，导致Medicare D Part D计划的总支出最高，或者价格上涨最大。请参阅Medicare和Medicaid服务中心，Medicare D Part Deg Presenting仪表板和数据（在线访问www.cms.gov/research-statistics-data-and-systems/statistics-statistics-trents-trends-and-reports-and-reports--report-regent-regent-onegrion-on-prescription-prescription-prescription-drougs/drogs/drugs/MedicareArepartd）。
Iclusig（普纳替尼）
o T315I 阳性 CML（慢性期、加速期或急变期） 使用限制：Iclusig 不适用于且不推荐用于治疗新诊断的 CP-CML 患者 (1)。Iclusig 带有黑框警告，提醒患者和医疗保健专业人员，接受 Iclusig 治疗的患者可能发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死、中风、脑大动脉血管狭窄、严重外周血管疾病以及需要紧急进行血运重建手术。有或没有心血管风险因素的患者（包括 50 岁以下的患者）均经历过这些事件。监测血栓栓塞和血管闭塞的证据，并根据严重程度中断或停用 Iclusig (1)。接受 Iclusig 治疗的患者发生心力衰竭，包括死亡。监测心脏功能，如出现新的或恶化的心力衰竭，应中断或停用 Iclusig (1)。接受 Iclusig 治疗的患者曾出现肝毒性、肝功能衰竭和死亡。监测肝功能并根据严重程度中断或停止使用 Iclusig (1)。Iclusig 可导致胎儿伤害。应建议育龄女性在使用 Iclusig 治疗期间以及最后一次服药后 3 周内采取有效的避孕措施 (1)。Iclusig 对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定 (1)。相关政策 Bosulif、Gleevec、Scemblix、Sprycel、Tasigna
Mektovi®（binimetinib）-事先授权/通知
Mektovi ®（binimetinib）是一种激酶抑制剂，与 Braftovi ®（encorafenib）联合用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及治疗 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。美国国家癌症综合网络 (NCCN) 指南还建议将 Mektovi 用于治疗黑色素瘤，用于既往免疫检查点抑制剂治疗后进展的 NRAS 突变肿瘤，多系统、单系统或 CNS 病变伴有丝裂原活化蛋白 (MAP) 激酶途径突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症，低级别浆液性癌，以及与伊马替尼 (Gleevec) 联合用于治疗琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺陷型胃肠道间质瘤 (GIST)，且伴有明显残留病灶（R2 切除术）、不可切除的原发病、肿瘤破裂或复发/转移性疾病。有关 FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测方法的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。1 承保信息：会员需要满足以下标准才能获得承保。对于 19 岁以下的会员，处方将自动处理，无需进行承保范围审查。一些州规定，对于某些诊断或某些情况下的标示外用药，必须获得福利承保。一些州还规定必须使用其他 Compendium 参考资料。如果适用此类规定，则其效力将取代福利文件或通知标准中的语言。
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，