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鉴定在哺乳动物中具有活性的祖先有颌类 Gli3 增强子
已知转录调节因子和 Hh 信号通路效应因子 Gli3 的异常表达会引发先天性疾病，最常影响中枢神经系统 (CNS) 和四肢。准确描绘胚胎发育过程中控制 Gli3 转录的基因组顺式调控景观对于解释与先天性缺陷相关的非编码变异至关重要。在这里，我们对分子进化速度较慢的鱼类进行了比较基因组分析，以识别 Gli3 内含子间隔 (CNE15-21) 中七个以前未知的保守非编码元件 (CNE)。斑马鱼的转基因试验表明，这些元件中的大多数驱动 Gli3 表达组织中的活动，主要是鳍、中枢神经系统和心脏。这些 CNE 与人类疾病相关的 SNP 的交集确定了 CNE15 是一种假定的哺乳动物颅面增强子，在脊椎动物中具有保守活性，并且可能受到与人类相关的突变的影响
海马齿状回发育所需的早期SOX2依赖性基因表达程序
海马是认知的大脑区域。人类SOX2转录因子中的突变会导致神经发育缺陷，导致智障和癫痫发作，以及海马发育不良。我们在小鼠中产生了一系列等位基因SOX2条件突变，在不同的发育阶段删除SOX2。SOX2晚期缺失（来自E11.5，通过Nestin-Cre）仅影响产后海马发育；早期的缺失（来自E10.5，EMX1-CRE）显着降低了齿状回（DG），最早的缺失（来自E9.5，FOXG1-CRE）会导致剧烈的异常，几乎完全没有DG。我们识别一组功能相互连接的基因（Gli3，Wnt3a，cxcr4，p73和tbr2），已知在海马胚胎发生中起着重要作用，在SOX2早期突变体中被下调，以及（Gli3和cxcr4）直接通过SOX2键入SOX2；它们的下调提供了导致缺陷的合理分子机制。对EMX1-CRE小鼠模型的电生理研究显示CA1和CA3区域的兴奋性传播改变了。对EMX1-CRE小鼠模型的电生理研究显示CA1和CA3区域的兴奋性传播改变了。
一种保守的分子逻辑，用于神经发生对脑皮质中神经胶质发生的开关
在发育过程中，脑皮质中的神经干细胞（也称为径向神经胶质细胞（RGC））产生兴奋性神经元，然后产生迁移到嗅球（OB）的皮质大型神经元和抑制性神经元。了解这种谱系开关的机制对于揭示如何控制适当数量的不同神经元和神经胶质细胞类型的基础。我们和其他人最近表明，声音刺猬（SHH）信号传导促进了皮质RGC谱系开关以生成皮质少突胶质细胞和OB中间神经元。在此过程中，皮质RGC会产生中间祖细胞，以表达关键的神经胶质发生基因ASCL1，EGFR和OLIG2。EGFR +和Olig2 +皮质祖细胞的ASCL1表达和外观增加与从兴奋性神经发生转变为皮质中的神经胶质发生和OB间神经元神经发生。虽然SHH信号促进了发育中的脊髓中的Olig2表达，但该转录调节的确切机制尚不清楚。此外，尚未探索Olig2和EGFR的转录调节。在这里，我们表明，在皮质祖细胞中，包括PAX6和GLI3在内的多个调节程序，可以防止早熟表达Olig2，这是生产皮质少突胶质细胞和星形胶质细胞的基因。我们确定了控制皮质祖细胞中Olig2表达的多个增强剂，并表明调节olig2表达的机制在小鼠和人之间是保守的。我们的研究揭示了控制皮质神经干细胞谱系转换的进化保守的调节逻辑。