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胶质瘤干细胞作为胶质瘤进展的促进剂 - IRIS
摘要：神经胶质瘤的侵袭性和对治疗的抵抗性使其成为肿瘤学的一个主要问题。尽管医学科学取得了重大进步，但神经胶质瘤的预后仍然不容乐观，手术、放疗 (RT) 和化疗 (CT) 等传统治疗方法经常被证明无效。在发现神经胶质瘤干细胞 (GSC) 后，将神经胶质瘤视为均质肿块的传统观点发生了变化。GSC 对肿瘤生长、治疗抵抗和复发至关重要。这些细胞独特的分化和自我更新能力正在改变我们对神经胶质瘤生物学的认识。本系统文献综述旨在揭示与 GSC 相关的神经胶质瘤进展的分子驱动机制。系统综述遵循 PRISMA 指南，在 PubMed、Ovid MED-LINE 和 Ovid EMBASE 上进行了彻底的文献检索。第一次文献检索于 2024 年 3 月 1 日进行，搜索更新于 2024 年 5 月 15 日。搜索使用 MeSH 术语和布尔运算符，重点关注与 GCS 介导的胶质瘤进展相关的分子机制。纳入标准包括英文研究、临床前研究和临床试验。最初确定了 957 篇论文，其中 65 篇从 2005 年到 2024 年的研究最终被纳入审查。主要 GSC 模型分布按频率降序排列：U87：20 项研究（32.0%）；U251：13 项研究（20.0%）；A172：4 项研究（6.2%）；和 T98G：2 项研究（3.17%）。从最频繁到最不频繁，主要 GSC 通路的分布如下：Notch：8 项研究（12.3%）；STAT3：6 项研究（9.2%）； Wnt/β-catenin：6 项研究（9.2%）；HIF：5 项研究（7.7%）；PI3K/AKT：4 项研究（6.2%）。分子效应的分布（从最常见到最不常见）如下：抑制分化：22 项研究（33.8%）；增加增殖：18 项研究（27.7%）；增强侵袭能力：15 项研究（23.1%）；增加自我更新：5 项研究（7.7%）；抑制细胞凋亡：3 项研究（4.6%）。这项研究突出了 GSC 异质性和胶质母细胞瘤微环境中的动态相互作用，强调需要采取量身定制的方法。影响 GSC 行为的一些关键通路是 JAK/STAT3、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin 和 Notch。治疗可以针对这些通路。这项研究敦促进行更多研究以填补 GSC 生物学方面的知识空白，并将研究结果转化为有用的治疗方法，以改善 GBM 患者的治疗结果。
及术后胶质瘤分割
材料和方法数据描述本研究已获得我们机构研究伦理委员会的批准。手动分割的脑胶质瘤的真实 MRI 成像数据包括来自脑肿瘤分割 (BraTS) 2019 开放存取库的 335 例（259 例高级别胶质瘤 [HGG] 和 76 例低级别胶质瘤 (LGG)）术前病例，以及来自我们当地医疗中心的另外 102 例病例，其中包括 62 例术后病例（52 例 HGG、10 例 LGG）和 40 例术前病例（30 例 HGG、10 例 LGG）。术后病例包括通常在初次切除后 3 个月及以后开始的随访 MRI，这些随访分别作为术后临床基线和用于跟踪疾病进展/复发。不包括术后立即（手术后 48 小时内）进行的任何扫描。自 2012 年成立以来，与医学图像计算和计算机辅助干预会议联合组织的 BraTS 已经评估用于脑 MRI 上胶质瘤体积分割的机器学习模型。BraTS 多机构国际数据集包括来自 19 个独立机构的数据，被广泛用作基准，包含跨多个供应商和机器手动分割的术前 HGG 和 LGG。7、15、16 来自我们当地机构的数据集与 BraTS 数据不重叠（我们的机构不是最初为 BraTS 数据集做出贡献的站点之一）并且由根据世界卫生组织标准（2007 年或 2016 年标准，取决于病例发生在 2016 年之前还是之后）经组织学证实的 II - IV 级胶质瘤组成。由于这些数据与原始 BraTS 数据是分开的，因此我们在此将这些数据称为本地数据集。每个胶质瘤病例由 4 个不同的序列组成（T1 对比前、T1 对比后 [T1ce]、T2 和 T2-FLAIR）。从本地数据集中随机选取 20 例术前病例和 20 例术后病例进行测试。其余 397 例病例按 80:20 的比例随机分配到训练数据集和验证数据集中。
外泌体对胶质瘤的双重作用
胶质瘤是一种常见的癌症，会影响中枢神经系统。尽管有标准化的治疗方案，包括手术切除、同步放疗和辅助替莫唑胺 (TMZ) 治疗，但胶质瘤患者的预后通常不容乐观。外泌体充当细胞间通讯的载体，有助于组织修复、免疫调节和将代谢货物转移到受体细胞。然而，异常物质的传输也会导致癌症、代谢疾病和神经退行性疾病等病理状态。肿瘤学外泌体研究领域取得了重大进展，外泌体被确定为肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭以及血管生成和耐药性的动态调节剂。外泌体的细胞毒性可以忽略不计，免疫原性低，体积小，使其成为胶质瘤的理想治疗候选药物。这篇全面的综述讨论了外泌体在胶质瘤中的双重作用，重点介绍了它们在促进耐药性方面的作用。此外，还详细讨论了外泌体在胶质瘤治疗中的临床应用和目前的局限性。
针对胶质瘤干细胞
胶质母细胞瘤 (GBM) 仍然是成人中最致命的脑癌，几乎所有患者都会死于该疾病。目前的标准治疗方法是手术，然后进行放疗和替莫唑胺治疗，可将中位生存期从 2-3 个月延长至 12-14 个月 1 。GBM 治疗失败的原因有很多，包括癌细胞扩散到正常脑实质中，远远超出临床影像学方法检测到的肿瘤体积，肿瘤几乎总是无法完全切除，许多全身疗法无法穿透血脑屏障，以及大脑的正常组织对放射具有耐受性。越来越多的证据表明，GBM 含有少量的神经胶质瘤起始细胞 (GIC) 2-4（通常称为神经胶质瘤干细胞）。这些 GIC 对化疗和放疗的相对抵抗力进一步加剧了 GBM 的治疗耐药性，使 GIC 成为治疗该疾病的新方法的有吸引力的靶点 5,6 。
免疫疗法：一种有前途的胶质瘤治疗方法
胶质瘤是世界范围内最常见的原发性恶性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见和最具侵袭性的类型。尽管二十年来人们一直在不懈地探索 GBM 的新治疗方法，但在改善患者生存结果方面进展有限。许多障碍阻碍了 GBM 的有效治疗，包括免疫抑制肿瘤微环境 (TME)、血脑屏障和广泛的异质性。尽管存在这些挑战，免疫疗法仍是一种有希望的途径，可能为胶质瘤的治疗带来新的希望。胶质瘤的免疫疗法主要有四种类型：免疫检查点阻断、嵌合抗原受体 T 细胞疗法、疫苗和溶瘤病毒。此外，本综述还简要介绍了基因治疗、双特异性抗体治疗和联合治疗。许多研究都强调了 TME 在免疫治疗过程中的重要作用。尽管免疫治疗是治疗胶质瘤的一种有前途的方法，但仍需要付出巨大的努力来克服现有的障碍。由于胶质瘤免疫治疗发展迅速且受到越来越多的关注，本文旨在回顾胶质瘤免疫治疗的最新进展。
高级别胶质瘤的潜在新治疗方法
摘要：已证实重新利用的药物在体外可成功治疗高级别胶质瘤；然而，由于体外模型不能真实反映临床情况，因此其临床成功率有限。在本研究中，我们使用了两种不同的患者来源的肿瘤碎片（肿瘤核心 (TC) 和肿瘤边缘 (TM)）来生成异质性、临床相关的体外模型，以评估重新利用的药物（伊立替康、匹伐他汀、双硫仑、葡萄糖酸铜、卡托普利、塞来昔布、伊曲康唑和噻氯匹定）组合是否可以成功治疗高级别胶质瘤，每种药物都针对不同的生长促进途径。为了确保我们数据的临床相关性，我们使用了来自 11 位不同患者的 TC 和 TM 样本。我们的数据表明，在 100 µ m 或更低的浓度下，所有药物组合的 LogIC 50 值均低于替莫唑胺，其中一种组合在治疗 6 天后使 5 个 TM 样本的细胞存活率降至 4% 以下，几乎根除了癌症。替莫唑胺在 14 天的测定中无法阻止肿瘤生长，而组合 1 可以阻止肿瘤生长，组合 2、3 和 4 在较高剂量下减缓了肿瘤生长。为了验证细胞毒性数据，我们使用了两种不同的测定方法，终点 MTT 和实时 IncuCyte 寿命分析，以评估组合对患者 3 的 TC 片段的细胞毒性，两种测定中的细胞存活率相当。局部施用针对高级别胶质瘤不同生长促进途径的再利用药物组合，有可能转化为临床治疗高级别胶质瘤的新型治疗策略。
胶质瘤中的靶向免疫检查点调节
摘要 针对抑制性检查点分子的免疫调节疗法彻底改变了实体肿瘤恶性肿瘤的治疗。人们对全身使用免疫检查点抑制剂是否会影响原发性脑肿瘤的担忧得到了解答，因为在患有高突变神经胶质瘤的儿科患者中观察到了明确的反应。尽管胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的初步临床结果令人失望，但最近发表的结果表明，使用新辅助程序性细胞死亡蛋白 1 阻断剂治疗的复发性 GBM 患者可能具有生存获益。虽然这些发现需要在后续研究中进行验证，但它们支持在包括 GBM 在内的恶性原发性脑肿瘤中实现临床有意义的免疫反应的可能性，而 GBM 是一种急需其他治疗选择的疾病。使用免疫检查点调节剂治疗胶质瘤面临多项挑战，包括胶质母细胞瘤本身的免疫抑制性质以及高抑制性检查点表达、免疫选择性血脑屏障削弱外周淋巴细胞进入肿瘤微环境的能力以及抑制淋巴细胞活化的皮质类固醇使用率高。然而，通过同时靶向多种共刺激和抑制途径，可能实现有效的抗肿瘤免疫反应。为此，现在有几种新型药物针对最近发现的“第二代”检查点分子。鉴于正在考虑用于联合治疗方案的药物种类繁多，需要更多地了解作用机制和耐药性，并结合更强大的临床前和早期临床试验，才能充分测试这些药物。本综述总结了我们目前对胶质瘤 T 淋巴细胞调节检查点分子的理解，希望重新关注最有希望的治疗策略。
弥漫性内在性脑桥胶质瘤研究进展
弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 最早由 Wilfred Harris 于 1926 年描述。25 这种肿瘤占儿童脑干神经胶质瘤的近 80%，并且是高级别和局部浸润性的，预后普遍不良。17,18,48 从组织学上讲，这些肿瘤是从 WHO II 级到 IV 级的星形细胞瘤，尽管较低的组织学级别并不预示着更好的预后。16,68 大约 10% 的儿童脑肿瘤是 DIPG，在美国，每年约有 300 名儿童被诊断出患有 DIPG。17 男性和女性的发病率相同，诊断时的中位年龄为 6-7 岁，中位总生存期为 9-11 个月。 10,36,67 中位无进展生存期为 7 个月，DIPG 是儿童脑肿瘤死亡的主要原因。10 根据 Vitan-za 和 Monje 基于发病率、诊断时的平均年龄和生存期的计算，每年因该疾病而损失的潜在寿命年数为 24,000 年。68 过去十年来，对 DIPG 分子特征的科学理解已大大增加。他的
利用纳米粒子治疗胶质瘤的代谢缺陷
由于血脑屏障和复杂的突变谱，原发性中枢神经系统肿瘤的治疗具有挑战性，并且与低存活率有关。然而，最近的研究已经发现了神经胶质瘤的常见突变[异柠檬酸脱氢酶 (IDH) - 野生型和突变型，WHO II-IV 级；IV 级肿瘤称为胶质母细胞瘤 (GBM)]。这些突变驱动表观遗传变化，导致烟酸磷酸核糖转移酶 (NAPRT) 基因位点的启动子甲基化，该基因位点编码一种参与生成 NAD + 的酶。重要的是，NAPRT 沉默使另一种 NAD + 生物合成酶烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 的抑制剂具有治疗脆弱性，从而使这些恶性肿瘤的治疗变得合理。多种系统给药的 NAMPT 抑制剂 (NAMPTi) 已在临床试验中得到开发和测试，但剂量限制性毒性——包括骨髓抑制和
对胶质瘤负担和未满足需求的分析”。
胶质瘤是一类异质性肿瘤，在全球患者和医疗保健系统中占了相当大的发病率、死亡率和费用。生存率因等级、组织学、生物标志物和基因改变（如 IDH 突变和 MGMT 启动子甲基化）以及治疗而有很大差异，但某些等级和组织学的胶质母细胞瘤生存率较低，许多胶质母细胞瘤患者在确诊后存活不到一年。本综述介绍了胶质瘤，包括其分类、流行病学、经济和人文负担以及治疗方案。另一个重点是 IDH 突变型星形细胞瘤、IDH 突变型少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤的治疗建议，这些建议是根据最近的指南综合起来的。虽然建议很微妙，反映了疾病的复杂性，但最大限度的安全切除通常是治疗的第一步，然后是使用替莫唑胺或甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱进行放疗和/或化疗。由于临床试验结果令人失望，包括复发性胶质母细胞瘤，免疫疗法和靶向疗法目前的作用有限，亚硝脲洛莫司汀仍然是该病事实上的标准治疗方法。治疗方案的缺乏还因临床实践常常不理想而加剧，患者在切除后没有得到充分治疗，包括由于治疗副作用而延迟、缩短或停止放疗和化疗疗程。这些未满足的需求需要付出巨大努力才能解决，包括继续寻找新的治疗方案、提高对临床指南的认识、改善化疗的毒性管理以及产生更多、更有力的临床和健康经济证据。