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MAPK 抑制治疗儿童低级别胶质瘤的耐药性、反弹和复发再生长模式：一种改进的德尔菲法，用于建立基于国际共识的定义——国际儿童低级别胶质瘤联盟
摘要 儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 是最常见的儿童脑肿瘤组。当无法进行根治性切除时，其自然病程是一种慢性疾病，肿瘤稳定期和肿瘤进展期交替出现。虽然总体存活率很高，但许多患者会经历严重的、可能终生的疾病。由于突变事件，大多数 pLGG 具有潜在的 RAS/MAPK 通路激活，导致在临床试验中使用分子靶向疗法，最近监管机构批准了 BRAF 和 MEK 抑制组合用于 BRAFV600E 突变的 pLGG。尽管活动令人鼓舞，但由于药物耐药性，治疗期间可能会发生肿瘤复发，停止治疗后可能会出现肿瘤复发，或者据报道，一些患者在停止靶向治疗后 3 个月内出现快速反弹生长。在 pLGG 中，这些再生模式的定义尚未得到很好的描述。因此，国际儿童低级别胶质瘤联盟（一个由全球医生和科学家组成的团体）成立了耐药性、反弹和复发 (R3) 工作组，以研究耐药性、反弹和复发。采用改良的德尔菲方法，针对 pLGG 的再生模式制定了基于共识的定义和建议，并特别提到了靶向治疗。
神经胶质瘤与神经退行性疾病之间的关联风险：两样本的孟德尔随机分析
在某种程度上研究了NDS与神经胶质瘤之间的关系，但结果仍然不确定。近年来，越来越多的前瞻性研究支持神经胶质瘤与NDS之间的相关性（8）。例如，一些临床发现暗示神经胶质瘤的生长和进展可能是通过预先存在的MS引发的，也可以由IT促进（9）。此外，NDS和脑癌之间的相似之处比以前想象的要多。除了具有可比的流行病学和分子特征外，这些疾病还与某些危险因素有关，例如衰老和炎症（10）。值得注意的是，由于样本数量和潜在的混杂变量，许多观察性研究可能存在局限性（11）。因此，不确定NDS和神经胶质瘤因果关系的风险如何。
神经纤维瘤病的视神经胶质瘤的概述1：发病机理，危险因素和治疗策略
光学途径神经胶质瘤（OPG）是最主要的毛囊星形细胞瘤，通常在生命的前十年内被诊断出来。大多数受影响的OPG儿童也出现神经纤维瘤病1型（NF1），这是最常见的肿瘤倾向综合征。NF1个体中的 OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。 但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。 另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。 因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。 首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。 同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞）OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞还通过各种可溶性因子有助于神经胶质作用。随后，我们研究了潜在的遗传危险因素，分子靶向疗法以及预防肿瘤和视力恢复的神经保护策略。最后，提出了NF1-OPG的潜在方向和有希望的临床前模型，以进行进一步研究。总体而言，NF1-OPG由于神经胶质瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用而发展。开发有效的治疗需要更好地了解肿瘤分子特征，以及针对肿瘤细胞和非肿瘤细胞的多阶段干预措施。
基因调节网络拓扑控制神经胶质瘤干细胞中的耐药性和治疗逃逸
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权所有者，该版本发布于2024年2月7日。 https://doi.org/10.1101/2024.02.02.578510 doi：Biorxiv Preprint
H3.3K27M 突变控制儿童胶质瘤细胞系的细胞生长和治疗耐药性
简单总结：虽然现在已经确定 H3.3K27M 突变与弥漫性中线胶质瘤的肿瘤发生有关，但它在治疗耐药性以及因此导致的致命结果中的作用仍然鲜为人知。在这里，得益于我们在儿童胶质瘤细胞中诱导 H3.3K27M 的模型，我们终于阐明了这一关键问题。因此，我们首次证明 H3.3K27M 可以独立于 TP53 改变而增加细胞的放射抗性能力。此外，由于药物库筛选，我们证明这种突变可以根据细胞环境显著调节这些细胞对不同类别化合物的反应，从而为新的治疗策略铺平了道路。总之，我们的研究结果证明，除了在肿瘤发生中的作用之外，H3.3K27M 突变的存在本身会改变儿童胶质瘤细胞对治疗的反应。
研究论文：由 IR780 结合肽组装的序列定义纳米管用于恶性胶质瘤的化学光疗
通过近红外 (NIR) 药剂进行的近红外 (NIR) 激光诱导光疗已显示出在癌症治疗中的巨大潜力。然而，由于光疗引起的肿瘤内热量不均匀或细胞毒性单线态氧 ( 1 O 2 ) 分布不均匀导致肿瘤杀伤不足，从而导致肿瘤复发和疗效不佳。为了达到较高的肿瘤杀伤效率，解决方案之一是采用光疗与其他疗法（尤其是化疗药物）的联合治疗。在本文中，通过结合化疗、光热疗法 (PTT) 和光动力疗法 (PDT)，设计了一种简单有效的多模式治疗系统，实现了恶性胶质瘤的综合治疗，恶性胶质瘤是脑中最具侵袭性的肿瘤之一。合成了 IR-780 (IR780) 染料标记的成管类肽 (PepIR) 并自组装成晶体纳米管（PepIR 纳米管）。这些 PepIR 纳米管表现出优异的 PDT/PTT 效果，因为通过调节 IR780 密度，IR780 光敏剂在晶体纳米管内被有效填充并相互分离；因此，这些 IR780 分子的自猝灭显著减少。此外，由于纳米管的表面积大，可以实现有效的 DOX 负载，有助于对胶质瘤细胞进行有效的协同化疗。鉴于类肽和类肽纳米管的独特性质，我们相信本研究开发的多模态 DOX 负载 PepIR 纳米管为未来临床胶质瘤治疗提供了巨大的希望。
开发基于嵌入果胶 - 胶原基质中的细胞球体的3D神经瘤模型
有许多用于群体筛查抗肿瘤活动的方法，如今使用3D细胞培养系统进行筛选正处于最前沿。这种方法允许模仿体外肿瘤中存在的条件，并代表了评估物质抗癌活性的成本效益和道德模型。最简单，最方便的3D肿瘤生长模型是球体培养物。球体是细胞的圆形聚集体。球体中细胞的培养可以使肿瘤中存在的疾病，以提供细胞间相互作用并支持肿瘤干细胞的种群[4]。这种形式的栽培也减少了养分和氧的扩散，并形成了肿瘤的三个区域：外部增殖区，内部静止区和坏死核心[5]。
神经胶质瘤：桥接肿瘤微环境，患者免疫纤维和新型的个性化免疫疗法
神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，其特征是患者死亡率始终高，预后却影响了生存和生活质量。大量证据强调了免疫系统在有效地消除肿瘤和预防转移方面的重要作用，强调了癌症免疫疗法的重要性，这可能会解决神经胶质瘤治疗的挑战。尽管神经胶质瘤免疫疗法在临床前和早期临床试验中表现出了希望，但它们面临着特定的局限性和挑战，这阻碍了他们在进一步的III期试验中的成功。对治疗的抵抗一直是许多实验方法的重大挑战，截至目前，尚未批准免疫疗法。此外，在临床试验中还有其他几个局限性，例如高肿瘤内和肿瘤间的异质性，一种固有的免疫抑制性微环境，是独特的组织特异性相互作用，中枢神经系统与外围免疫系统之间的态度，并存在于血液中，是血液中的范围，是血液的范围，是何种繁殖的，即何种，是何种，是何种，即何种，是何种，即何种，是含有的，是含有的，是含有的，是属于血液的范围，是属于血液的范围，是属于血液的范围，是属于血液的范围，是属于血液的范围，是属于血液的范围。标准疗法的影响。因此，在这篇综述中，我们探讨了需要解决的几个挑战，以实现针对神经胶质瘤的增强免疫疗法。首先，我们讨论了神经胶质瘤微环境所带来的障碍，尤其是其主要的细胞居民，尤其是与肿瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞（TAM）和髓样细胞，这代表了有效免疫疗法的重要障碍。在这里，我们强调了诱导免疫原性死亡（ICD）对TH17细胞迁移到肿瘤微环境的影响，将其转化为免疫学上的“热”环境，并增强持续免疫疗法的有效性。接下来，我们解决了与胶质瘤原发性免疫纤维的准确鉴定和表征相关的挑战，它们对患者预后的影响可以促进
临床方案：使用肿瘤内微透析评估弥漫性中线胶质瘤 abemaciclib 神经药代动力学的可行性
弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 是儿童和年轻人中最具侵袭性的脑肿瘤，有记录的 2 年生存率 < 10%。治疗失败部分归因于 BBB 的功能。肿瘤内微透析取样是确定各种药物进入大脑的有效工具，有助于更好地了解药物渗透性与 DMG 治疗反应之间的关系。这是一项非随机、单中心、1 期临床试验。最多将招募 7 名患有复发性高级别或弥漫性中线胶质瘤的年轻成人 (18-39 岁) 患者，目标是 5 名患者在预计的 24 个月内完成试验。所有患者将在术前服用 abemaciclib 4.5 天，每天两次。患者将接受切除或活检、置入微透析导管以及 48 小时透析液取样和定时血浆采集。如果肿瘤内肿瘤或脑透析液采样浓度 > 10nmol/L，或肿瘤组织研究表明 CDK 抑制，则将重新开始 abemaci-clib 治疗以及替莫唑胺进行维持治疗，并在出现放射学或临床疾病进展的证据时停止治疗。弥漫性中线胶质瘤的低生存率凸显了需要改进方法来评估药物输送到肿瘤和肿瘤周围组织的疗效。这项新颖研究的结果将提供 BBB 功能的实时测量，这有可能影响这种致命疾病未来的预后和诊断决策，而这种疾病的治疗选择有限。试验注册：Clinicaltrials.gov，NCT05413304。2022 年 6 月 10 日注册，使用肿瘤内微透析的 Abema-ciclib 对弥漫性中线胶质瘤进行神经药代动力学研究。
多参数 MRI 结合机器学习可预测儿童低级别胶质瘤的预后和治疗反应
儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 的预后和治疗反应各异，在无法完全切除的情况下会导致肿瘤进展和不良反应。早期预测治疗反应和免疫疗法适用性有可能改善临床管理和结果。在这里，我们展示了 pLGG 的放射基因组学分析，整合了 MRI 和 RNA 测序数据。我们确定了三个免疫学上不同的簇，其中一个簇的特征是免疫活性增强和预后较差，表明免疫疗法可能有益。我们开发了一种放射组学特征，可以以超过 80% 的准确率预测这些免疫特征。此外，我们的临床放射组学模型可以预测无进展生存期并与治疗反应相关。我们还确定了与进展风险相关的遗传变异和转录组通路，强调了与肿瘤生长和免疫反应之间的联系。这项针对 pLGG 的放射基因组学研究为识别可能受益于靶向治疗的高危患者提供了一个框架。