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FocuSCOPE® 单细胞多组学肺癌...
图 3. 小鼠 3T3 和人类 H1975 细胞系以 100:1 的比例混合。将混合样本加载到 SCOPE-chip ® 中，并通过 FocuSCOPE ® 单细胞多组学肺癌药物可药用突变分析试剂盒进行处理。捕获了 9032 个细胞，其中 8958 个被鉴定为 3T3，74 个被鉴定为 H1975 (A)。H1975 细胞含有 T790M 和 L858R 突变，而 3T3 细胞不含有上述突变。如 UMAP 图所示，在 74 个细胞中 71 个检测到突变，检测率为 95% (BC)。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点抑制剂SNX-2112
SNX-2112，作为靶向热激蛋白90（HSP90）的有希望的抗癌铅化合物，缺乏Hsp90 N -SNX-2112的复杂晶体结构，阻碍了进一步的结构优化和对分子相互作用机制的理解。Herein, a high-resolution complex crystal structure of Hsp90 N -SNX-2112 was successfully determined by X-ray diffraction, resolution limit, 2.14 Å, PDB ID 6LTK, and their molecular interaction was analyzed in detail, which suggested that SNX-2112 was well accommodated in the ATP-binding pocket to disable molecular chaperone activity of Hsp90, therefore exhibiting favorable inhibiting通过抑制的细胞周期停滞，H1975的三种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1299的IC 50，0.50±0.01 µm，H1975的1.14±1.11 µm，H1975的2.36±0.82 µm）。SNX-2112在结合过程中表现出很高的效果和有益的热力学变化，其靶标Hsp90 n通过热偏移测定（TSA，1 TM和-9.51±1.00°C）和等温滴度热量（k d，k d calorimetry（k d d，d d，14.1010 nm）。基于复杂的晶体结构和分子相互作用分析，设计了32个新型SNX-2112衍生物，通过分子对接评估，与靶HSP90 n验证的25种新的结合力增加了结合力。结果将根据铅化合物SNX-2112为抗NSCLC新药物开发提供新的参考和指南。
t细胞受体工程针对FOXM1的治疗肺癌伊莎贝尔·佩雷斯·桑迪（Isabel Perez-sandi），张Zhang，Hui Nie，Peixin Jiang，Cassian Yee，Gr
背景：尽管取得成功，但检查点封锁免疫疗法已被证明在选定的肺癌患者人群中具有挑战性。这部分是由于发挥作用时广泛的肿瘤内异质性以及识别非肿瘤抗原的旁观者T细胞的渗透。最近的临床试验证明了使用大量未富含肿瘤浸润的淋巴细胞的过养细胞疗法的功效，但成功仍然有限。因此，需要新型的肿瘤抗原来进一步改善肺癌中细胞免疫疗法的成功。叉子盒M1（FOXM1）是在90％的肺癌中表达的转录因子，缺乏在脑组织中的表达，使其成为T细胞受体（TCR）工程的吸引力。有趣的是，FOXM1的上调与对酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的耐药性有关，强调了该靶标的另一种潜在的治疗应用。在这里，我们评估了FOXM1的免疫原性及其作为非小细胞肺癌中细胞治疗靶标的潜力。方法：分离抗原特异性T细胞，然后通过HLA匹配的健康供体PBMC的肽刺激扩展。然后，通过四聚体分选并进行单细胞TCR测序，以鉴定TCR的全长α和β链，将抗原特异性T细胞分离出来。TCR逆转录病毒设计为健康的供体PBMC，并通过Chromium-51释放（细胞毒性），ELISPOT（IFN-分泌）和ELISA（MIP-1分泌）评估功能。结果：在HLA-A*02：01（占美国人口的42％）上时，FOXM1（YLVPIQFPV）的表位是免疫原性的。该表位被证实是自然处理的，并使用H1975细胞进行了呈现。对细胞毒性的评估表明，TCR工程PBMC裂解了51％的H1975细胞，而H1975的H1975父母细胞仅为10％（p <0.0001）。通过ELISPOT评估的细胞因子评估表明，ELISA的IFN-r-斑点（P <0.05）和MIP-1分泌（P <0.05）显着增加。结论：我们的发现证实了在美国最普遍的HLA等位基因上呈现FOXM1的免疫原性，并支持TCR工程靶向FOXM1治疗肺癌的可行性。
奥希替尼与培美曲塞联合治疗 EGFR 突变型肺癌的新型分子靶点
摘要。背景/目的：已有报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗具有协同作用。本文，我们评估了奥希替尼与培美曲塞联合治疗的治疗潜力，并研究了其分子机制。材料和方法：我们分析了奥希替尼±培美曲塞在 PC-9 和 H1975 细胞中的抗肿瘤作用。评估了这些培养细胞暴露于奥希替尼±培美曲塞时的基因表达。建立了对奥希替尼±培美曲塞具有耐药性的细胞系，以探索耐药机制。结果：与体外和体内单药治疗相比，奥希替尼+培美曲塞治疗延缓了耐药性的出现。在暴露于奥希替尼+培美曲塞的 PC-9 和 H1975 中，抗凋亡基因 PLK1 的表达下调，而在耐药细胞中则上调。此外，抑制PLK1可诱导细胞凋亡并抑制耐药细胞的增殖。结论：阻断PLK1有助于介导奥希替尼+培美曲塞的协同抗增殖作用。PLK1过表达可能是奥希替尼+培美曲塞获得性耐药的重要机制。
NR4A3 基因编辑和 c-Jun 过表达协同作用，限制 ROR1 CAR-T 细胞衰竭并增强其体内外功能活性
(A) 在 5 位独立供体中，与对照未编辑 ROR1 CAR T 细胞和模拟未转导 T 细胞相比，在生产第 7 天，NR4A1 KO、NR4A2 KO 和 NR4A3 KO CD3+ ROR1 CAR T 细胞中的 NR4A 蛋白表达明显降低。星号表示 KO 和未编辑对照之间存在显着差异。 (B) 用表达 ROR1 的 H1975-NucLightRed (NLR) 靶细胞进行顺序刺激。通过测量总 NLR 强度来量化 H1975-NLR 靶细胞的裂解。在每轮刺激后重新接种后，NLR 强度相对于起始强度进行标准化。对来自 5 位独立供体的 CAR T 细胞取平均值。星号表示与 NR4A3 KO 相比，第五次刺激的最后一个时间点存在显着差异。 (C) 在 H1975 顺序刺激试验期间，刺激 1 和刺激 4 时干扰素 γ、白细胞介素 2 和肿瘤坏死因子 α (IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 的分泌。空心形状表示对 5 个独立供体进行测试的每个供体的三重孔的平均值。 (D) H1975 异种移植肿瘤模型示意图。来自 2 个测试供体中的 1 个代表性供体的 CAR T 细胞的抗肿瘤功效和存活率（n=5 只小鼠/组）。在去除每组 >20% 的小鼠后，肿瘤体积曲线被截断。星号表示与 NR4A3 KO 相比有显着差异。误差线表示平均值±平均值的标准误差 (SEM)。** P <0.005；*** P <0.001； **** 非配对 t 检验 (A、B、C)、Tukey 单向方差分析 (D，左) 或对数秩 Manel-Cox 检验 (D，右) 的 P < 0.0001。
在非小细胞肺癌中研究酪氨酸激酶抑制剂的细胞系模型具有表皮生长因子受体突变：范围评论
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的约85％，其中约15 - 20％的特征是影响表皮生长因子受体（EGFR）的突变。几年来，开发了一类酪氨酸激酶抑制剂，靶向影响EGFR（EGFR-TKIS）的敏感突变。迄今为止，TKIS就业的主要负担是由于抵抗突变的发作。此范围审查旨在恢复有关在癌基因吸收的NSCLC中诱导的电阻机制的体外评估的细胞系模型的当前情况。腺癌结果最多研究的NSCLC组织型，H1650，H1975，HCC827和PC9突变的细胞系，而Gefitinib和Osimertinib是研究最多的抑制剂。总体而言，收集的数据构架了该主题的当前进步，显示了从RNA介导的策略到创新的组合疗法所采用的许多方法来克服TKIS抗性。
JAB-X1800：一种针对 CD73 的强效免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC)
图 7. JAB-X1800 的体内抗肿瘤活性和耐受性。A. JAB-X1800 在表达人 CD73 转基因 (hCD73-MC38) 的 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性。B. 用载体或 JAB-X1800 治疗原始肿瘤植入 (A) 的存活小鼠再次接受 hCD73-MC38 肿瘤细胞攻击，结果显示 JAB-X1800 治疗小鼠再次攻击后的肿瘤生长受到抑制。C. JAB-X1800 在 CD73 阴性 MC38 结肠同种模型中的抗肿瘤活性，该模型不表达人 CD73。D. JAB-X1800 在 CD73 阳性乳腺癌异种移植模型 (MDA-MB-231) 中的抗肿瘤活性。 E. JAB-X1800 在 CD73 阳性非小细胞肺癌异种移植模型 (NCI- H1975) 中的抗肿瘤活性。体重显示动物耐受性。每组 4-8 只小鼠。有效载荷是游离 STING 激动剂，CD73 抗体是未结合的抗人 CD73 抗体。同种型 ADC 是与同种型抗体结合的 STING 激动剂。
人性化小鼠中人类癌异种移植物的表征
针对人类免疫系统的药物的抽象背景临床前评估对肿瘤学研究人员提出了挑战。由于人性化小鼠的商业引入，抗肿瘤功效和药效研究现在可以用带有人类免疫系统成分的小鼠中的人类癌细胞进行。但是，这些模型的开发和表征对于了解哪种模型最适合不同的代理是必要的。我们表征了A375，A549，CAKI-1，H1299，H1975，HCC827，HCC827，HCT116，KU-19-19，MDA-MB-231，MDA-MB-231和RKO Human Cell Cell Cell Senografts CD34 + CD34 +人类糖尿病型糖尿病生长量的Tumore Lagrig ravention tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune 1 （PD-L1）表达和对抗PD-L1治疗的反应。使用流式细胞术和免疫组织化学进行免疫细胞分析。使用atezolizumab进行了人源化异种移植模型对PD-L1治疗的抗肿瘤反应。结果我们发现，与其他模型相比，与模型中的脾脏和肿瘤中的CD4 +和CD8 + T细胞组成不同，A375，CAKI-1，MDA-MB-231和HCC827含有较高的肿瘤内频率，与其他模型相比，CD4 +和CD8 + T细胞含有较高的肿瘤内频率。我们证明，每个模型内的免疫细胞浸润水平都受肿瘤而不是干细胞供体的强烈影响。许多肿瘤模型表现出丰富的髓样细胞，B细胞和树突状细胞。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。模型对atezolizumab的抗肿瘤反应与CD4 +和CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的水平呈正相关。结论这些数据表明，肿瘤内部因素会影响肿瘤和脾脏内的免疫细胞库，并且TIL频率是确定人道化小鼠中肿瘤异种移植物中对抗PD-L1反应的关键因素。这些数据还可能有助于选择肿瘤模型，以测试新型免疫肿瘤或肿瘤定向剂的抗肿瘤活性。