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解决人类和黑猩猩神经发育过程中人类加速区域的三维相互作用
抽象的人类加速区域（HAR）在物种之间是高度保守的，但表现出显着的人类特异性序列变化，这表明它们可能在人类进化中获得了新的功能。hars包括具有人类特异性活性的转录增强子，并与人脑的进化有关。然而，我们对Hars如何促进大脑独特的人类特征的理解受到了对Har har统治的基因和途径的洞察力的阻碍。目前尚不清楚Hars是通过改变har及其黑猩猩直系同源物之间的基因靶标的表达而作用的，还是通过在人类中获得新的基因靶标，这是一种称为增强子劫持的机制。，我们在人和黑猩猩神经干细胞（NSC）中生成了1,590个har及其直系同源物的染色质相互作用的高分辨率图，以全面地识别这两个物种中的基因靶标。hars及其嵌合式直系同源物的目标是一组2,963个基因，这些基因富含神经发育过程，包括神经发生和突触传播。HAR增强剂活性的变化与保守基因靶标表达的变化相关。保守的靶标在人与黑猩猩NSC之间或人类和非人类灵长类动物发展和成人大脑之间差异表达的基因中富集。特异性的HAR基因靶标未在已知的生物学功能上融合，并且在差异表达的基因中没有显着富集，这表明Hars不会通过增强子劫持来改变基因表达。har Gene靶标，包括差异表达的靶标，还显示了发育中的人脑中的细胞类型特异性表达模式，包括外部径向胶质细胞，这些模式有助于人类皮质膨胀。我们的发现支持Hars通过改变保守基因靶标的表达来影响人脑的演变，并提供与新型人类大脑特征联系起来的手段。
人类加速区域的增强子功能和进化作用
人类加速区域 (HAR) 是人类基因组中进化最快的序列。当 HAR 于 2006 年被发现时，由于非编码基因组的注释很少，它们的功能尚不明了。从转基因动物到机器学习，多种技术一致表明 HAR 可作为基因调控增强子发挥作用，并在神经发育中显著富集。现在可以同时定量测量数千个 HAR 的增强子活性，并模拟每个核苷酸如何促进基因表达。这些策略揭示出许多人类 HAR 序列的功能与黑猩猩直系同源物不同，尽管同一 HAR 中单个核苷酸的变化可能具有相反的效果，与补偿性替换一致。为了全面评估 HAR 在人类进化中的作用，有必要通过实验和计算在更多细胞类型和发育阶段对它们进行剖析。
人类染色体以超高速进化，赋予我们更好的大脑，但有一个问题
人类和黑猩猩的基因组相似度高达99%。HARs占据了这1%差异的很大一部分，这可能导致培养皿中人类和黑猩猩的神经元呈现出截然不同的结果。人类神经元长出了多个神经突，这些神经突是帮助神经细胞发送和接收信号的细长突起。但黑猩猩的神经元只长出了单个神经突。当人类HARs被植入人工黑猩猩神经元后，黑猩猩的神经元长出了更多这样的神经突。
Leff-Gelman，Philippe；卡马乔 - 阿罗约，伊格纳西奥； Camacho Pacheco，Rodrigo Tonalli；克鲁兹上校，福斯托·摩西； Gaspard Cervantes，Annette Valerie；吉姆 div>
简介。焦虑，情绪和压力相关的行为受孕妇和非怀孕妇女的性激素调节。存在有关性类固醇在孕妇中的作用的非常稀缺的信息。目标。确定孕妇的性激素血清水平高，表现出高水平的焦虑症状。方法。使用汉密尔顿焦虑评级量表（HARS/ HAM-A）来评估三等孕妇焦虑症状的强度。两组包括在研究中，表现出严重焦虑的孕妇（Anx； Hars得分≥25； n = 101），健康对照组受试者（Ctrl; n = 40）表现出较低的焦虑分数（Hars得分≤7）。使用标准的化学发光免疫测定法测量雌二醇（E2），孕酮（P4）和睾丸激素（T）血清水平。双变量和部分相关性，以检测组之间的显着关联，临床测量，生化数据和HARS分数。结果。与CTRL相比，E2和T血清水平（P <.001）的焦虑群（ANX）显示出升高。相反，与CTRL激素值相比，在症状组中发现了P4水平明显较低（P <.001）。P4：E2指数显着降低了高水平的焦虑症（P <.001）。在症状组中发现了焦虑症分数，P4血清水平（P = .02）和P4：E2比率（P = .04）之间的负相关。讨论和结论。相反，在通过临床混杂因素调整了我们的数据后，Terum水平在同一组中表现出正相关（P = .001）。表现出严重焦虑的孕妇，性肌激素的血清水平改变了。
p13-推定的人类增强子在大脑进化中的作用...
摘要：转录因子SOX2调节了几种基因，这些基因在突变时会引起神经发育障碍（NDDS）。sox2与远端增强子结合，维持增强子促销相互作用网络的完整性，进而维持适当的基因表达水平。此外，我们在小鼠神经干细胞（未分化和分化为神经元/神经胶质中）中通过Chipseq和Chia-pet鉴定了约10000个“表观遗传增强子”及其与启动子的长距离相互作用。其中约有7500个在人类中是保守的，也称为人类交通远程相互作用区域（“ hmslris”）。其中许多与NDD相关的DNA序列变体重叠；通过我们的远程相互作用的地图，这些增强子相关的变体表明有助于NDD的新型候选基因。进一步，我们鉴定了微观恐惧症/植血性/嗜性症/coloboma（MAC）患者的微型缺失/重复，这些患者去除/重复的单个增强子（以野生型）与眼睛相关的基因相关，这表明这些增强剂的损失/增加可能会导致疾病。在一项平行研究中，我们确定了HMSLIS与某些人类加速区域（HAR）之间的36个重叠。Hars序列在物种之间是高度保守的，但在人类中显示出很大的变化。此外，hars在脑发育中涉及的基因附近富含，并且已显示出几种hars可以用人类特异性活动的变化编码转录增强子。我们专注于与HAR重叠的HMSLRI，并且与BTG1基因具有广泛的相互作用，这对于小鼠脑发育很重要。我们将研究连接到BTG1的增强子的体内功能，以及使用斑马鱼中的转基因增强剂测定法与与MAC相关的基因具有长距离相互作用的四个增强子。如果我们发现斑马鱼中的增强剂活性，我们可以分析HMSLRI BTG1中人类特异性取代（HSUB）的功能效应以及与MAC相关基因相关的HMSLRIS中的变体。
开发实用的风洞测试工程 - CORE
8 DV8R 无人微重力飞行平台 ........................................................ 28 9 DV8R 安装在 LSWT 内的 HARS 上 ........................................................ 30 10 DV8R 的翼尖涡流 ............................................................................. 31 11 查找水平浮力 𝜆 3 的图表 ............................................................................. 33 12 查找边界校正因子的图表 ............................................................................. 34 13 查找 𝜏 2 的图表 ............................................................................................. 35
开发实用的风洞测试工程
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基因研究揭示影响人类大脑进化的变化
许多 HAR 基因靶标在发育中的人类大脑中活跃，与神经元形成和维持神经元间通信等过程有关。有些还与自闭症和精神分裂症等疾病有关，这凸显了 HAR 在塑造正常大脑功能以及神经系统疾病方面的潜在作用。
人类特异性增强子微调径向神经胶质效力和皮质生成
摘要人类进化出一种与发育和基因调节修饰有关的膨胀且复杂的大脑皮层。1-3。人类加速区域（HAR）是具有人类特异性核苷酸取代的高度保守基因组序列。尽管有成千上万的带注释的竖琴，但它们对人类特异性皮质发育的功能贡献在很大程度上是未知的4,5。hare5是在大脑发育过程中活跃的Wnt信号受体Frizzled8（FZD8）的HAR转录增强子6。在这里，使用基因组编辑的小鼠和灵长类动物模型，我们证明了人（HS）Hare5微型皮质发育和连通性通过控制神经祖细胞（NPC）的增殖和神经源能力。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大，其中包含更多的神经元。 通过测量体内神经动力学，我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。 要了解潜在的发展机制，我们使用实时成像，谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。 这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为，在早期发育阶段增加了自我更新，随后神经源性扩大。 我们使用基因组编辑的人和黑猩猩（PT）NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。 使用这些正交策略，我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性，从而促进了祖细胞增殖。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大，其中包含更多的神经元。通过测量体内神经动力学，我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。要了解潜在的发展机制，我们使用实时成像，谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为，在早期发育阶段增加了自我更新，随后神经源性扩大。我们使用基因组编辑的人和黑猩猩（PT）NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。使用这些正交策略，我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性，从而促进了祖细胞增殖。这些发现说明了调节性DNA的小变化如何直接影响关键的信号通路和大脑发育。我们的研究揭示了Hars的新功能，这是对人脑皮质的扩张和复杂性至关重要的关键调节元素。