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揭示 Crispr-Cas9 技术在纠正 SCD 基因突变方面的治疗潜力
摘要 镰状细胞病是一种遗传性疾病，由 HBB 基因突变导致正常血红蛋白被异常血红蛋白取代而引起。对于这种疾病，只有少数暂时的、对症高效的治疗方法；因此，迫切需要找到更有效的永久性治疗方法。已经考虑进行一项实验，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术编辑导致镰状细胞病的 HBB 基因突变。我们从 SCD 患者中纯化了 HSC，然后使用 CRISPR-Cas9 系统编辑 HBB 基因。通过 HPLC 检测编辑后的细胞的血红蛋白生成情况，并通过 PCR 检测突变状态。我们还描述了功能分析和涉及临床前动物的研究，以测试编辑后的 HSC 的功效。HPLC 和 PCR 分析的结果显示健康个体和 SCD 患者的血红蛋白谱不同。对患者 HSC 的 CRISPR-Cas9 编辑的计算机模拟分析预测，治疗后，正常血红蛋白可能会从 8.2 g/dL 增加到 10.2 g/dL。预计编辑后的 HSC 将表现出 30-50% 的基因校正效率，并产生具有正常形态和增强的抗镰状细胞的红细胞。本文描述的工作概述了通过基因突变的直接作用，CRISPR-Cas9 对 SCD 治疗的治疗增强作用的转变。尽管这种技术已显示出巨大的前景，但需要进一步优化递送方法、脱靶效应和转化为临床试验。这些发现强调了对用于治疗 SCD 等遗传疾病的基因编辑方法的进一步研究。
CRISPR Cas9 治疗 SCA 的综述：治疗策略以及使用 CRISPR Cas9 靶向 β-珠蛋白基因和 BCL11A 基因可防止患者患上镰状细胞病
所采用的方法是文献综述。研究来源包括来自多个数据库的相关期刊，包括 Google Scholar、PubMed、Science Direct 和 Journal Molecular Biology。作者使用关键词和同义词搜索 CRISPR Cas9 或基因编辑或基因组编辑或成簇的规律散在的短回文重复序列- CRISPR 相关和 SCA 或镰状细胞性贫血和 TDT 或输血依赖性 β 地中海贫血和 BCL11A 基因或 B 细胞淋巴瘤/白血病 11A 和 HBB 基因或 HBB。搜索仅限于 2012 年至 2022 年的出版物，以确保使用的文章是最新的。还应用了语言限制以将搜索限制为仅以英文发表的文章。所有相关文章都经过筛选和分析，根据质量和与文献综述主题、问题和目标的相关性将其纳入或排除在文献综述之外。每篇文章的标题和摘要都同时根据研究问题进行量身定制。如果标题和摘要相符，则检查文章全文的可用性。最后，研究人员阅读整篇文章，看看它是否与主题相关且有价值。
靶向蛋白质降解是胎儿血红蛋白表观遗传上调的有前途的工具
在肺和所有其他器官之间转运氧气和二氧化碳，红细胞依赖于成人血红蛋白（HBA），一种含有两个α-珠蛋白和两个β-环球蛋白亚基的四聚体蛋白。患有功能障碍或β-珠蛋白量不足的患者患有世界上最常见的生命遗传疾病，共同称为β-血红蛋白疾病。这些疾病的分子病理生理，例如镰状细胞疾病，已经闻名了多年，但治疗选择仍然非常有限。[1]镰状细胞疾病是由编码基因HBB的点突变引起的，该基因HBB导致受影响的镰状血红蛋白（HBS）在低氧条件下聚合。结果，红细胞变成镰状的，倾向于阻塞毛细血管，这会导致整个体内缺血性损害的积累。基因治疗对治疗治疗有很大的希望，[2]但是，大多数居住在低收入和中等收入国家的患者[3]大多数患者无法获得基因治疗所需的医疗基础设施。迫切需要以口服药物的形式进行治疗。出生前，红细胞表达胎儿血红蛋白（HBF），其中包含两个α-珠蛋白和两个γ-珠蛋白亚基。出生后，从γ-珠蛋白转换为β -Globin
驻军政策备忘录#19
e. 在家远程工作（即顾问、自由艺术家或远程工作者）或仅通过在线方式（eBay 或 Etsy）经营自己的业务的个人不被视为 HBB，无需批准即可运营。 9. 支持者：家庭和士气、福利和娱乐局是这项政策的支持者。 10. 这项政策将一直有效，直到被取代或撤销。克利夫顿 J. 洛佩兹三世上校，SF 指挥官
确认通过 CRISPR 介导的基因编辑治疗镰状细胞病的全球首个基因疗法获得批准 亲爱的编辑，
祝贺世界首个通过 CRISPR 介导的基因编辑治疗镰状细胞病的基因疗法获得批准 亲爱的编辑， CRISPR 作为一项新兴尖端技术，在过去十年中因其在治疗各种遗传疾病方面的潜力而备受关注。最近，这一前景随着 CASGEVY 的突破性批准而成为现实，CASGEVY 是一种基于 CRISPR 的基因疗法，由美国生物制药公司 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 和瑞士-美国生物技术公司 CRISPR Therapeutics 共同开发，由诺贝尔奖获得者 Emmanuelle Charpentier 教授共同资助。CASGEVY（exagamglogene autotemcel）是一种一次性治疗细胞基因疗法。该药物旨在治疗 (i) 患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的 12 岁及以上患者的镰状细胞病或 (ii) 患有输血依赖性 β-地中海贫血且适合进行造血干细胞 (HSC) 移植但缺乏合适的人类白细胞抗原匹配相关移植供体的患者的疾病 (1)。镰状细胞病和 β-地中海贫血源于 HBB 基因内的基因突变，该基因负责编码血红蛋白 A (HbA) 的 β-珠蛋白亚基，血红蛋白 A 是成人红细胞 (RBC) 中的主要携氧蛋白。在患有镰状细胞病的个体中，HBB 突变会导致产生异常的血红蛋白分子，即血红蛋白 S (HbS)。这些细胞的镰状形状是有问题的，因为它降低了它们的灵活性，使它们更容易卡在小血管中，导致疼痛和其他并发症 (2)。另一方面，在 β-地中海贫血中，HBB 基因突变导致 β-珠蛋白亚基生成减少或缺失。这导致 α-和 β-珠蛋白链生成失衡，从而导致血红蛋白形成异常。β-珠蛋白链不足或缺失会阻碍血红蛋白的正常功能，导致氧气运输无效，从而导致贫血 (3)。在 CASGEVY 开发之前，这些疾病唯一可用的治疗方法是将健康的 HSC 从供体移植到患者体内。然而，这种程序具有很大的风险，包括可能危及生命的移植物抗宿主病。此外，只有大约 10% 的受该疾病影响的患者有组织相容的兄弟姐妹供体，因此大多数患者无法获得治愈 (4)。
基因工程的现象学研究
CRISPR 及其应用 目前，CRISPR 是基因工程领域的一项革命性实践，由于其在生物医学研究中的长期影响尚不确定，因此主要局限于临床研究。CRISPR 是成簇的规律间隔回文重复序列的缩写，是一种基因编辑技术，可让研究人员纠正基因组中的错误。该过程可以快速、廉价且相对精确地打开或关闭细胞和生物体中的基因（Redman，2014）。然而，虽然这个概念看似简单，但执行起来却要复杂得多。例如，研究人员最近尝试编辑影响血细胞并且最常与镰状细胞性贫血相关的 β 珠蛋白 (HBB) 基因。他们使用 CRISPR/Cas9 作为“分子剪刀”，以 HBB 为目标切割单链 DNA 的特定部分，从而创建没有突变的基因的纠正副本。在研究人员尝试编辑的 86 个胚胎中，只有 4 个成功了。研究人员还发现，分子剪刀剪断了研究人员从未打算触及的其他基因（Saey，2015）。除了雷德曼的研究，她还强调，临床研究已经证明了 CRISPR 能够修复小鼠体内有缺陷的 DNA，从而有效治愈它们的遗传疾病。这一成功表明，在人类胚胎中进行类似修改的潜力。除了纠正基因突变外，CRISPR 还被用于各种临床应用，包括用于治疗癌症和其他疾病（如杜氏肌营养不良症 (DMD) 和血红蛋白病）的基因疗法（雷德曼，2014）。虽然 CRISPR 前景广阔，但也存在重大风险。CRISPR 的意外后果
zynteglo®（betibeglogene autotemcel）
β-丘脑贫血是一种遗传性血液疾病，可通过β-珠蛋白亚基的突变导致血液中正常血红蛋白和红细胞的降低，从而导致体内氧气递送不足。降低的红细胞水平会导致许多健康问题，包括头晕，弱点，疲劳，骨异常和更严重的并发症。依赖于β-地中海贫血是该疾病的最严重形式，通常需要终身红细胞输血（通常每2至5周一次）作为标准治疗过程。这些常规输血可能与自己的多种健康并发症有关，包括由于体内铁的过多而导致心脏，肝脏和其他器官的问题。Zynteglo于2022年8月17日获得FDA的批准，用于治疗需要常规血细胞（RBC）输血的成年和儿科患者。该产品仅用于单个静脉内给药；尚未评估Zynteglo的重复给药及其用于治疗其他适应症的使用。Zynteglo gene therapy involves inserting a copy of a functional copy of the human beta-globin (HBB) gene into a patient's hematopoietic stem cells outside of the body using a lentiviral vector and then transplanting the modified stem cells back into the patient's blood stream, with the aim that the functional HBB gene will result in normal beta-globin protein expression.慢病毒因子，因为它们能够接受插入和复杂的DNA序列。在基因置换疗法中使用自体干细胞可消除对兼容的干细胞供体的需求，该干细胞供体限制了个体接受同种异体SCT的能力。食品和药物管理局（FDA）批准的指示：
全球NIP更新网络研讨会1国家的基础知识...
1。POPS农药的清单2。五氯苯酚，其盐和酯（PCP）的清单3。多氯联苯（PCB）的库存4。多溴二苯基醚的清单（POP-PBDES） - HBB，C-OCTABDE和C-PENTABDE 5。六焦叶氯二烷（HBCD）的清单6。decabromodiphenyl醚（C-DECA-BDE）的清单7。Hexachlorobutadiene（HCBD）的清单8。多氯联苯（PCNS）的库存9.短链氯化石蜡（SCCPS）10。双胃植物11.浓度含量（PFOA），其盐和PFOA相关的化合物12. pluluorohehexane sulfonicac和Pfhxs和Pfhxs和Pfhx-reftory的盐和PFOA相关化合物12. 14.全氟辛烷磺酸，其盐和全氟辛烷磺酰氟化物
Renizgamglogene AutogedTemcel（Reni-Cel）程序更新
HBB，β-珠蛋白基因； HBSS，镰状细胞突变的纯合子； HCT，造血细胞移植； RBC，红细胞； SCD，镰状细胞疾病； Voe，Vaso-Occlusive活动。 1。 Kato GJ等人。 nat Rev dis Primers 2018; 4：18010。 2。 Williams TN等人。 Annu Rev Genomics Hum Genet 2018; 19：113–147。 3。 Platt OS等。 NEJM 1994; 330：1639–44。 4。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.thelancet.com/pb-assets/lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。 2023年6月访问。 5。 Wastnedge E等。 J Glob Health 2018; 8（2）：021103。 6。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。 2023年6月访问。 8HBB，β-珠蛋白基因； HBSS，镰状细胞突变的纯合子； HCT，造血细胞移植； RBC，红细胞； SCD，镰状细胞疾病； Voe，Vaso-Occlusive活动。1。Kato GJ等人。 nat Rev dis Primers 2018; 4：18010。 2。 Williams TN等人。 Annu Rev Genomics Hum Genet 2018; 19：113–147。 3。 Platt OS等。 NEJM 1994; 330：1639–44。 4。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.thelancet.com/pb-assets/lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。 2023年6月访问。 5。 Wastnedge E等。 J Glob Health 2018; 8（2）：021103。 6。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。 2023年6月访问。 8Kato GJ等人。nat Rev dis Primers 2018; 4：18010。2。Williams TN等人。Annu Rev Genomics Hum Genet 2018; 19：113–147。 3。 Platt OS等。 NEJM 1994; 330：1639–44。 4。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.thelancet.com/pb-assets/lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。 2023年6月访问。 5。 Wastnedge E等。 J Glob Health 2018; 8（2）：021103。 6。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。 2023年6月访问。 8Annu Rev Genomics Hum Genet 2018; 19：113–147。3。Platt OS等。NEJM 1994; 330：1639–44。 4。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.thelancet.com/pb-assets/lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。 2023年6月访问。 5。 Wastnedge E等。 J Glob Health 2018; 8（2）：021103。 6。 镰状细胞疾病。 可用：https：//www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。 2023年6月访问。 8NEJM 1994; 330：1639–44。4。镰状细胞疾病。可用：https：//www.thelancet.com/pb-assets/lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。2023年6月访问。5。Wastnedge E等。J Glob Health 2018; 8（2）：021103。6。镰状细胞疾病。可用：https：//www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。2023年6月访问。8
EDIT-301 计划更新 RUBY 和 EdiTHAL 试验数据...
HBB，β-珠蛋白基因；HbSS，镰状细胞突变纯合子；HCT，造血细胞移植；RBC，红细胞；SCD，镰状细胞病；VOE，血管闭塞事件。1. Kato GJ 等人。2018 年 Nat Rev Dis Primers；4：18010。2. Williams TN 等人。2018 年 Annu Rev Genomics Hum Genet；19：113–147。3. Platt OS 等人。1994 年 NEJM；330：1639–44。4. 镰状细胞病。可访问以下网址：https://www.thelancet.com/pb-assets/Lancet/gbd/summaries/diseases/sickle-cell-disorders.pdf。访问时间：2023 年 6 月。5. Wastnedge E 等人。J Glob Health 2018；8 (2): 021103。6. 镰状细胞病。可访问网址：https://www.nhlbi.nih.gov/health/sickle-cell-disease。访问时间：2023 年 6 月。8