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β 血红蛋白病，如镰状细胞病 (SCD) 和 β 地中海贫血，其特征是血红蛋白亚基 β 基因 (HBB) 的不同突变。这些疾病的表型表现和严重程度各不相同，更严重的表现会导致输血依赖以及感染和铁过载等相关并发症。β 血红蛋白病症状在出生后迅速恶化，因为胎儿血红蛋白 (HbF) 水平开始下降。为了扭转这种下降趋势，目前的治疗计划通常涉及使用羟基脲等药物来提高 HbF 的表达水平。然而，这些治疗只能产生短暂的效果，必须持续使用。基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9（成簇的规律间隔的短回文重复序列 - CRISPR 相关蛋白），提供了创造新疗法的机会，这些疗法可以提高 HbF 表达并可能产生永久性影响。已确定两个基因靶点可显著增加 HbF 蛋白表达，即 B 细胞淋巴瘤/白血病 11A 基因 (BCL11A) 和γ 珠蛋白基因的启动子区 (HBG1/2)。为了区分 BCL11A 和 HBG1/2 编辑的有效性，我们进行了一项荟萃分析，首先根据搜索词“β-地中海贫血”、“beta-thal”、“镰状细胞病”、“SCD”和“CRISPR”确定了 119 项可纳入的研究。根据排除和纳入标准，我们对 2018 年至 2021 年纳入研究的 8 项经过同行评审的已发表研究进行了分析。森林图是使用 R（版本 4.1.2）生成的。初步比较分析表明，与 BCL11A 相比，HBG1/2 对诱导 HbF 表达的影响显著 (p < 0.01) 更大。
针对镰状细胞病的基因组编辑：还该纠正了吗？
镰状细胞疾病（SCD）是一种遗传性血液疾病，这是由于β-珠蛋白基因（HBB）的单点突变导致了多个系统的表现，并且会影响全球数百万的人。疾病的单基质和自体造血干细胞（HSC）的可用性使这种疾病成为基因修饰策略的理想候选者。值得注意的是，在过去的十年中进行的基因疗法和基因组编辑领域的显着进步使得有可能制定多种SCD治疗的策略。这些治疗方法是第一个基于对患者特定，有效且安全的选择有望纠正引起疾病的突变的。，研究了利用指向同源性修复途径的基因编辑方法，但是很快，他们在静止的HSC中有限的效率有限，从而遏制了其更广泛的发展。另一方面，许多关于球蛋白基因调节的研究，导致基于核酸酶介导的HBG抑制剂元素的靶向靶向胎儿γ-蛋白基因（HBG）的重新激活的几种基因组编辑策略。尽管这些策略的效率似乎在临床前和临床研究中得到了证实，但对这些修改的长期后果知之甚少。此外，必须考虑基于核酸酶的策略的潜在遗传毒性，尤其是在与高靶向速率相关时。最近引入无核酸酶基因组编辑技术带来了SCD基因校正策略的潜力，SCD基因校正也可能具有与HBG相比 - 重新激活的策略。在这篇综述中，我们讨论了基因组编辑策略的最新进展，以纠正引起SCD的突变，以试图概括当前可用的有前途的策略及其相对优势和劣势。
乔治亚州医疗补助
Casgevy 是一种自体基因组编辑的造血干细胞基因疗法，适用于治疗 12 岁及以上的镰状细胞病 (SCD) 患者，这些患者患有复发性血管闭塞性危象 (VOC)，或输血依赖性 β-地中海贫血 (TDT)。Casgevy 输注后，编辑后的 CD34+ 细胞植入骨髓并分化为 BCL11A 表达降低的红细胞系细胞。这可防止红细胞镰状化并解决疾病的根本原因，从而消除 VOC。在 β-地中海贫血中，BCL11A 表达降低会增加 γ-珠蛋白的产生，从而改善 α-珠蛋白与非 α-珠蛋白的不平衡，从而减少无效红细胞生成和溶血并提高总血红蛋白水平，消除对常规红细胞 (RBC) 输血的依赖。 SCD 是由β珠蛋白基因的遗传突变引起的，导致异常血红蛋白，称为镰状血红蛋白 (HbS)。红细胞变得僵硬，发生过早溶血导致贫血，并且无法将氧气输送到重要器官。患者会因血管阻塞危机而感到剧烈疼痛。镰状细胞病的一线疗法是羟基脲。β-地中海贫血是一种罕见的血液疾病，由β珠蛋白 (HBB) 基因突变引起，导致功能性成人血红蛋白 (HbA) 生成缺失 (β0) 或减少 (β+)，阻碍红细胞发育和存活（无效红细胞生成），导致小细胞性贫血、铁过载和其他并发症。受影响最严重的患者终生依赖红细胞输血并需要铁螯合。 CLIMB THAL-111 试验的中期分析显示，91.4% 的患者实现了至少 12 个月的输血独立性这一主要终点。Casgevy（exagamglogene autotemcel）在满足以下条件时将考虑纳入承保范围：
枯草芽孢杆菌的饮食掺入，增强生长...
这项研究评估了用枯草芽孢杆菌HBB493®补充饮食对斑马鱼（Danio rerio）生长，生存，配子发生和肠道健康的益生菌作用。600名少年分为五个实验组：对照组I（0.0 cfu/g），II组（6.5x10 9 cfu/g），III组（1.3x10 10 cfu/g），第IV组（2.6x10 10 CFU/g）和V组V（3.9x10 10 CFU/G）。每种治疗和对照都有3个重复，而每个复制都有40条鱼。实验的持续时间为100天。在实验终止时，通过组织学评估了性腺和肠道。生长参数，在饲喂的3.9x10 10 CFU/g的鱼类中与对照，II组和III组B.枯草芽孢杆菌FED组（p <0.05）中观察到的<9x10 10 cfu/g（p <0.05），而V组为最佳。治疗组之间的存活率没有显着差异（P> 0.05）。性腺的组织学观察结果揭示了喂养不同水平枯草芽孢杆菌的鱼类之间的差异。喂养饮食II，III，IV和V与没有枯草芽孢杆菌的饮食相比，性腺具有更多的性腺。使用绒毛和杯状细胞的状态来评估补充枯草芽孢杆菌的鱼类饮食的肠道健康。绒毛和杯状细胞在所有不同水平的枯草芽孢杆菌中都完好无损。本研究表明，应使用饮食补充3.9x10 10 CFU/G益生菌B.枯草脂蛋白枯草酵母在观赏斑马鱼中的生长参数，生存率，配子发生和肠道健康的增强。
CasgevyTM (exagamglogene autotemcel)
镰状细胞病 (SCD) 镰状细胞病 (SCD) 是一组遗传性衰弱性血液疾病，由 β-珠蛋白基因突变引起，导致产生异常镰状血红蛋白 (HbS)。在 SCD 中，镰状红细胞变得僵硬，过早溶血导致贫血，无法将氧气输送到重要器官。这种疾病影响了美国 100,000 多人，每 365 个黑人新生儿中就有 1 个患有这种疾病，每 16,300 个西班牙裔美国人新生儿中就有 1 个患有这种疾病。严重感染的患者可能会出现各种并发症，如严重贫血、因小血管阻塞（血管闭塞性危象 [VOC]；镰状细胞危象）导致的反复急性疼痛性血管闭塞性事件 (VOE)、急性胸部综合征 (ACS；具有肺炎样症状的急性事件)、脑血管病、可能涉及骨骼、肾脏、心脏、肝脏和肺等的慢性器官损害或导致严重的感染性并发症，如功能性脾功能低下和过早死亡。治疗包括控制并发症、缓解疼痛、预防感染和尽量减少器官损害的措施。标准药物治疗包括药物治疗，如羟基脲 (Hydrea)、止痛药和输血。在基因疗法发展之前，对于有合适供体的患者，造血干细胞移植一直是一种治愈方法。基因疗法现在为没有愿意 HLA 匹配的家族供体的严重镰状细胞病成员提供了一种治疗选择。 β 地中海贫血 地中海贫血是指一系列疾病，其特征是一条或多条珠蛋白链生成减少或缺失。β 地中海贫血是由血红蛋白 β 基因座 (HBB，β 珠蛋白基因) 的变异 (突变) 引起的，导致 β 珠蛋白链生成受损。其严重程度各不相同，有些患者依赖定期输血，称为重型 β 地中海贫血；也称为输血依赖性 β 地中海贫血 (TDT)。地中海贫血影响了美国大约 2,000 名患者，其中 1,500 名患有 TDT。
汽车售后市场月度情报报告
2023 年 12 月 20 日 Interbay Coatings Painters Supply & Equipment Co 特种涂料经销商，为重型船舶和工业涂料市场的维修、保养和施工提供多样化的产品 2023 年 12 月 19 日 English Color & Supply Wesco Group 为碰撞修复行业提供汽车涂料、设备和用品的增值经销商。English Color 在美国南部和中部经营着 75 多家门店 2023 年 12 月 19 日 High Bar Brands Sentinel Capital Partners 领先的重型卡车和拖车品牌售后产品制造商和经销商。HBB 的产品组合包括聚合物挡泥板、地垫、联轴器等 2023 年 12 月 14 日 Dobbs Tire and Auto Centers Audax Private Equity 轮胎零售商和汽车售后市场服务公司，在美国中西部拥有强大的影响力。 Dobbs 成立于 1976 年，现已发展到拥有 650 多名员工 12/14/2023 Arch Auto Parts Transtar Holding Company 售后零件分销商，在纽约市及周边地区设有 21 个分支机构。收购后，Arch Auto Parts 将成为 NexaMotion Group 的一部分 12/6/2023 Taylor Diesel Group M&D Distributors 售后柴油零件和再制造领域的领导者，拥有超过 75 年的经验。此次收购包括购买八个分支机构 12/4/2023 Dumore Corporation Magneto Movement 总部位于威斯康星州莫斯顿的电动机、电机组件、工业工具和应急启动电磁阀的设计和制造商 11/28/2023 Automotive Color & Supply WILsquare Capital 领先的汽车和工业涂料及供应产品区域分销商，在印第安纳州和伊利诺伊州设有 10 个分支机构。交易条款未披露 2023 年 11 月 20 日 VIVE Collision（资本重组） Greenbriar Equity Group 领先的多站点碰撞修复运营商，在美国东北部拥有 35 个碰撞修复设施。VIVE 由一支拥有 50 多年行业经验的团队领导 2023 年 11 月 8 日 Eco Automotive Distributors Collision Auto Parts LLC 向旧金山及其他地区的碰撞修复市场分销售后汽车零部件。这是 1
diagmol（e）_01.02.2025
常规检验α-肌血症（TPSAB1和TPSB2）淀粉样变性（家族性，TTR）AS，Angelman综合征NaApeceped（AIRE）Beckwith-Wiedemann（BWS）恶性。黑色素瘤（CDKN2A）NaEGFR突变（T790M等）在CtDNA上（仅在Streck Bct或Paxgene DNA管中）FG（Keller Clanslome，Med12）NaHblrg，Gilbert综合征（UGT1A1）naHblrg，她差异。胃癌（CDH1）Na na hed，低蛋白外胚性发育不良（EDA）HFE-HH，HERED。
RNA聚合酶II暂停暂时协调细胞周期进程和红细胞分化 Danya J. Martell 1,2,3,4 , Hope E. Merens 1 , C
1 哈佛大学遗传学系，马萨诸塞州波士顿，2 哈佛医学院波士顿儿童医院血液学/肿瘤学分部，马萨诸塞州波士顿，3 哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所儿科肿瘤学系，马萨诸塞州波士顿，4 麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所，马萨诸塞州剑桥，5 米兰大学临床科学与社区系，IRCCS Ca'Granda Foundation Maggiore Policlinico 医院，意大利米兰，6 牛津大学 MRC Weatherall 分子医学研究所，英国牛津，7 牛津大学 MRC Weatherall 分子医学研究所 MRC 分子血液学部，英国牛津，8 牛津大学医院 NHS 基金会信托牛津遗传学实验室，英国牛津，9 NIHR 牛津生物医学研究中心和 BRC/NHS 转化分子诊断中心，约翰拉德克利夫医院，英国牛津，10 牛津大学医院 NHS 基金会血液学系Trust，牛津，英国 # 通讯作者 摘要 启动子近端暂停的 RNA 聚合酶 II (Pol II) 的控制释放进入生产性延长是基因调控的重要步骤。然而，对 Pol II 暂停进行功能分析很困难，因为调节暂停释放的因素几乎都是必需的。在这项研究中，我们在与 HBB 突变无关的 β-地中海贫血患者中发现了 SUPT5H（编码 SPT5）的杂合功能丧失突变。在健康人类细胞的红细胞生成过程中，细胞周期基因在从祖细胞到前体的转变中高度暂停。当通过 SUPT5H 编辑重现致病突变时，Pol II 暂停释放被全面打乱，从祖细胞到前体的转变被延迟，其特点是红细胞特异性基因表达和细胞周期动力学出现短暂滞后。尽管存在这种延迟，细胞仍会终末分化，细胞周期相分布也会恢复正常。因此，阻碍暂停释放会扰乱红细胞生成过程中关键转变处的增殖和分化动力学，揭示了 Pol II 暂停在细胞周期和分化之间的时间协调中的作用。 简介 细胞分化是一个严格调控的多步骤过程，需要细胞类型特异性基因表达程序中的几种转变。因此，转录的精确调控是控制基因表达的关键步骤，是细胞分化的基础 (Young 2011; Lee and Young 2013; Jonkers and Lis 2015)。RNA 聚合酶 II (Pol II) 暂停
CasgevyTM (exagamglogene autotemcel)
严重感染的患者可能会出现各种并发症，如严重贫血、因小血管阻塞（血管闭塞性危象 [VOC]；镰状细胞危象）导致的反复急性疼痛性血管闭塞性事件 (VOE)、急性胸部综合征 (ACS；具有肺炎样症状的急性事件)、脑血管病、可能涉及骨骼、肾脏、心脏、肝脏和肺等的慢性器官损害或导致严重的感染性并发症，如功能性脾功能低下和过早死亡。治疗包括控制并发症、缓解疼痛、预防感染和尽量减少器官损害的措施。标准药物治疗包括药物治疗，如羟基脲 (Hydrea)、止痛药和输血。在基因疗法发展之前，对于有合适供体的患者，造血干细胞移植一直是一种治愈方法。基因疗法现在为没有愿意 HLA 匹配的家族供体的严重镰状细胞病成员提供了一种治疗选择。 β 地中海贫血 地中海贫血是指一系列疾病，其特征是一种或多种珠蛋白链生成减少或缺失。β 地中海贫血是由血红蛋白 β 基因座 (HBB，β 珠蛋白基因) 的变异 (突变) 引起的，导致 β 珠蛋白链生成受损。其严重程度各不相同，一些患者依赖定期输血，称为重型 β 地中海贫血；也称为输血依赖性 β 地中海贫血 (TDT)。美国约有 2,000 名患者患有地中海贫血，其中 1,500 名患有 TDT。TDT 患者通常会在出生后第一年出现症状，需要定期输血以减轻严重贫血，以及随后的螯合疗法以去除血液中多余的铁。未经治疗的严重贫血婴儿可能出现黄疸、苍白、易怒、溶血引起的深色尿液以及肝脾肿大引起的腹部肿胀，随后可能出现感染、发育不良和高输出量心力衰竭。治疗方法有限，包括控制症状的措施，例如使用 Reblozyl 药物治疗贫血。同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 已成为一种潜在的治愈性治疗方法，但通常无法找到匹配的供体。基因疗法现在为没有愿意 HLA 匹配的家庭供体的 TDT 成员提供了一种治疗选择。美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的适应症：CASGEVY 是一种自体基因组编辑的造血干细胞基因疗法，适用于治疗 12 岁及以上的患者：• 伴有复发性血管闭塞性危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD)
crispr/cas9介导的VPREB1基因的敲除在骨髓瘤细胞中诱导细胞毒性作用
在过去的十年中，由于开发了可以在一线或复发阶段使用的新疗法策略，因此对MM的处理已更改[1]。目前，六种不同的药物，即烷基剂，类固醇，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和单克隆抗体用于不同的治疗方案，要么是双次，三倍，三胞胎，也可以将其结合到自动型茎细胞替代型（2）[2] [2]尽管有不同的治疗方案的可用性，但患者表现出良好的反应，某些情况显示复发。与接受化学治疗剂的患者相比，接受造血干细胞移植的患者观察到的生存率更好[3]。强烈需要为MM患者开发新的治疗方法以改善治疗结果。基因编辑最近在实验水平上尝试治疗包括血液恶性肿瘤在内的恶性疾病[4]。簇状的常规间隔短篇小学重复重复序列（CRISPR-CAS9）是细菌和相关生物的辅助免疫系统。CRISPR-CAS9由编程的单链引导RNA“ SGRNA”和Cas9核酸内切酶组成，该核酸酶在序列特异性位点生成双链DNA断裂（DSB）[5]。基因组的修饰是通过不同的方法进行的，例如：通过非同源末端连接（NHEJ）或同源性修复（HDR）路径的插入或缺失小序列“ indels” [5-7]。蛋白质由位于Chr22：22上的VPREB1基因编码。2016年，在中国推出了使用CRISPR-Cas9介导的基因编辑的首次临床试验。评估了编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）基因敲除工程T细胞，以管理转移性非小细胞肺癌[8-10]。CRISPR/CAS9已被测试为多种血液疾病的潜在治疗，包括编辑β-丘脑中贫血中的β-珠蛋白（HBB）基因突变[11]和镰状细胞疾病中GLU6VAL突变的有效控制[12，13]。此外，通过编辑患者衍生成纤维细胞[14]的点突变[14]和出血疾病，例如新生儿自身免疫性血小板减少症和后液压减少症和后传播puransfula [15]，血液磷[16]，疾病[16]，von-wille brandbrandbrandbrandbrandbrand [17]，将这项技术用于治疗范科尼贫血。V-stet前B细胞替代光链1“ VPREB1”（也称为CD179A）蛋白质属于免疫球蛋白（IG）超家族，其分子量为16-18 kDa，由126个氨基酸组成。它在早期B细胞的表面表达，即概率和早期preb细胞[18]。该基因编码与IG-MU链相关的IOTA多肽链，以在Pre-B细胞表面形成分子复合物[19]。在B细胞分化的早期步骤中，VPREB1 /IG-MU链复合物调节Ig基因重排[20]。CD179A的结构包括一个类似IGV结构域的结构，该结构缺少正常V结构域的β（beta 7），但具有与其他蛋白质相顺序连续性的羧基末端[20]。在这个复合物中，CD179A的不完整V域CD179B与“ Lambda 5”结合使用，该“ Lambda 5”具有类似IgC域的结构，称为易于轻链的结构，称为替代轻链或伪轻链[21]。