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HBG启动子的基础编辑可诱导有效的胎儿血红蛋白表达，而在人HSC中无可检测到的脱靶突变
？），ying.zhang84@whu.edu.cn（y.z。）https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.10.007https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.10.007
APS-FO TOs 09Nov2022(FY20-23).xlsx - 空军 NetCents
合同供应商订单号 Mod RFQ 编号 Cntrl 编号 订单日期 CntrctAwardFY POP 开始 POP 结束 OSI 订单 代理订单 MAJCOM 订单 基地组织标记 估计义务金额 估计最高金额 订单概要 CO 信息 CO 电子邮件 CO 电话 FA873213D0001 Leidos Innovations Corp (Lockhheed) FA8527-19-F-0097 01 19-ASFO-22 10/16/2019 2020 F DoD-AF AFMC Robins AFB C2 ISR DIVISION HBG 更改承包商的 CAGE 代码 Jones, Ivan ivan.jones.2@us.af.mil FA873213D0001 Leidos Innovations Corp (Lockhheed) FA8527-19-F-0097 02 11/6/2019 2020 F DoD‐AF AFMC Robins AFB C2 ISR DIVISION HBG 更改承包商的 CAGE 代码 FA873213D0001 Leidos Innovations Corp (Lockhheed) FA8527-19-F-0097 ARZ999 12/31/2019 2020 F DoD‐AF AFMC Robins AFB C2 ISR DIVISION HBG 此修改是为了执行已批准的名称更改 aSeltzer, Jeffrey
编辑 γ 珠蛋白阻遏物结合位点可恢复胎儿血红蛋白合成并纠正镰状细胞病表型
镰状细胞病 (SCD) 是由成人血红蛋白 (Hb) 链中的单个氨基酸变化引起的，这种变化会导致 Hb 聚合和红细胞 (RBC) 镰状化。导致胎儿 珠蛋白在成年期产生的突变共同遗传，胎儿 Hb 的遗传性持续性 (HPFH) 降低了 SCD 的临床严重程度。HBG 珠蛋白启动子中的 HPFH 突变会破坏阻遏物 BCL11A 和 LRF 的结合位点。我们使用 CRISPR-Cas9 通过产生插入和缺失来模拟 HBG 启动子中的 HPFH 突变，从而导致已知和推定的阻遏物结合位点的破坏。编辑患者来源的造血干/祖细胞 (HSPC) 中的 LRF 结合位点可导致 珠蛋白去阻遏和镰状表型的纠正。用靶向 LRF 结合位点的 gRNA 处理的 HSPC 异种移植在重新植入 HSPC 方面表现出较高的编辑效率。这项研究确定了 LRF 结合位点是基因组编辑治疗 SCD 的有力靶点。
针对镰状细胞病的基因组编辑：还该纠正了吗？
镰状细胞疾病（SCD）是一种遗传性血液疾病，这是由于β-珠蛋白基因（HBB）的单点突变导致了多个系统的表现，并且会影响全球数百万的人。疾病的单基质和自体造血干细胞（HSC）的可用性使这种疾病成为基因修饰策略的理想候选者。值得注意的是，在过去的十年中进行的基因疗法和基因组编辑领域的显着进步使得有可能制定多种SCD治疗的策略。这些治疗方法是第一个基于对患者特定，有效且安全的选择有望纠正引起疾病的突变的。，研究了利用指向同源性修复途径的基因编辑方法，但是很快，他们在静止的HSC中有限的效率有限，从而遏制了其更广泛的发展。另一方面，许多关于球蛋白基因调节的研究，导致基于核酸酶介导的HBG抑制剂元素的靶向靶向胎儿γ-蛋白基因（HBG）的重新激活的几种基因组编辑策略。尽管这些策略的效率似乎在临床前和临床研究中得到了证实，但对这些修改的长期后果知之甚少。此外，必须考虑基于核酸酶的策略的潜在遗传毒性，尤其是在与高靶向速率相关时。最近引入无核酸酶基因组编辑技术带来了SCD基因校正策略的潜力，SCD基因校正也可能具有与HBG相比 - 重新激活的策略。在这篇综述中，我们讨论了基因组编辑策略的最新进展，以纠正引起SCD的突变，以试图概括当前可用的有前途的策略及其相对优势和劣势。
通过基础编辑恢复血红蛋白功能的HBG-MAKASSAR安装：镰状细胞病的变革疗法
腺嘌呤碱基编辑提供了一种基于镰状细胞疾病（SCD）的可行基因疗法，将镰状血红蛋白（HBS，βε6V）转化为G-Makassar血红蛋白（HBG，βE6A），一种天然发生的，非致病变体。但是，单独使用HB的HBG功能在很大程度上没有表征。我们提出了一种用于表征纯化的HBG-MAKASSAR以及HBGG和HBGS红细胞功能的小鼠模型。纯化的HBG-makassar表现为功能性血红蛋白，包括在缺氧下无聚合。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。 红细胞功能分析，缺氧下的疾病倾向，血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间，器官功能与HBA相当。 HBGG类似于大多数指标的HBAA。 总结我们的结果表明，直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。红细胞功能分析，缺氧下的疾病倾向，血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间，器官功能与HBA相当。HBGG类似于大多数指标的HBAA。总结我们的结果表明，直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。
BOQ.pdf - 蒂鲁帕蒂
4 供应和浇筑符合 IS 456 的设计混合混凝土 M 30 等级，每立方米混凝土最低水泥含量为 400 公斤，使用配料厂（15 立方米/小时），使用 20 毫米 HBG 碎金属 0.512 立方米（708 公斤）、10 毫米 HBG 碎金属 0.354 立方米（472 公斤）和沙子 0.437 立方米（616 公斤），水灰比为 0.45（180 升/立方米混凝土），包括所有材料的成本和运输费用，如水泥、细骨料（沙子）、粗骨料、水和符合 IS 9103-1993 的 1.6 公斤外加剂等，到现场以及所有材料的销售税和其他税费（不包括 GST），包括所有操作、杂费和人工费用，如批量混合、用搅拌车运输混凝土（最长 1 公里）、混凝土泵送、铺设混凝土，固化等，并包括使用钢脚手架管、千斤顶支柱、墙体、脚板、支架、钢定心板等进行定心，完整但不包括钢材成本及其成品的制造费用（APSS 编号 402）
分析三级ol帕里诱导的高血糖症。
1个单向方差分析； 2 Kruskal-Wallis测试；平均值 - 算术平均值； SD - 标准偏差； Q1-Q3 - 四分之一； BMI - 体重指数，WBC - 白细胞；中性粒细胞； RBC-红细胞； HBG - 血红蛋白； HCT - 血细胞比容； MCV - 平均肺泡体积； MCH - 平均白细胞血红蛋白； MCHC - 平均红细胞血红蛋白浓度； RDW - 红细胞分布宽度； PLT - 血小板计数； Alt - 丙氨酸转氨酶； AST - 天冬氨酸转氨酶； bil - 胆红素；创造 - 肌酐；
制药行业
©Rieckermann GmbH，汉堡/德国。照片和图形作者：GetTyimages：Monty Rakusen，Chris Ryan，7Postman，Forest Strider，Zuperia- ThinkStock：Ruzanna Arutyunyan，Alexraths，Spaxiax，Radu Razvan，Baibaz，Baibaz -Istoon -ISTOON - ISTOON Engineering - Harro Höfliger Packpackungs Maschinen GmbH - Kuzmik A - Team Technology - R.C.A Bignami SRL - Plümat - Plate & Lübeck GmbH & Co. - Corbis: Inmagine Asia - Venturier Design and Albert Bauer Companies .. EGU/Group HBG/Buphil/D20240126 DIV>
MiNA Therapeutics 公布了针对铅镰状细胞病的新临床前数据
英国伦敦，2024 年 12 月 7 日——小分子激活 RNA (RNAa) 疗法的先驱 MiNA Therapeutics Limited 今天展示了其用于治疗镰状细胞病的主要 RNA 激活计划的新临床前数据，该计划展示了一流的活性和安全性。在圣地亚哥举行的 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上分享的数据也将在 2024 年 12 月 9 日太平洋标准时间下午 12:30 的海报展示会上重点介绍。MTL-HBG 是一种 RNAa 药物，旨在增加γ 珠蛋白基因 (HBG) 的转录，使镰状细胞病患者能够产生更高水平的胎儿血红蛋白 (HbF)。HbF 是一种补偿性血红蛋白，当诱导到足够的水平时，可保护镰状细胞病患者免受一系列症状的影响，包括复发性血管闭塞性危象和进行性器官损伤。 MiNA Therapeutics 首席执行官 Robert Habib 表示：“临床前数据表明 MTL-HBG 是治疗镰状细胞病的有希望的候选药物。MTL-HBG 安全诱导的胎儿血红蛋白水平强调了无需基因编辑即可预防严重症状的潜力。”“我们对这一令人信服的证据感到兴奋，这有力地支持将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。” MTL-HBG 可在体内给药，无需有害的预处理或复杂的细胞工程。MTL-HBG 包含 RNAa 有效载荷，它直接靶向 HBG 基因并封装在 NOV340 脂质体中。之前在 NOV340 脂质体中配制的 RNAa 药物已证明在非人类灵长类动物骨髓中生物分布到超过 60% 的红系祖细胞，并在临床试验中显示出初步的安全性和活性。 MiNA 预计将在 2025 年将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。海报题为“通过脂质体递送小激活 RNA 介导的 HBG 诱导用于镰状细胞病和β-地中海贫血的体内治疗”，重点介绍了 MTL-HBG 如何将人类骨髓组织来源的红系祖细胞中的 HbF 诱导为总血红蛋白 (% HbF) 的 3.6 倍。MTL-HBG 诱导的 HbF 水平超过 20%，这一阈值被广泛认为可以保护镰状细胞病患者免受血管闭塞危机的影响。红系祖细胞中的活性被证明是持久的、全细胞的和高度特异性的。MTL-HBG 在非人类灵长类动物中的体内递送已得到证实，证据是含有 HbF 的红细胞 (F 细胞) 的增加。在行业标准模型模拟中，每月服用 MTL-HBG 可使镰状细胞患者 HbF 达到 20%-30%。MTL-HBG 是 MiNA 基因医学产品组合中出现的首个候选药物。海报展示可在 MiNA 网站上找到：www.minatx.com。关于 MiNA Therapeutics MiNA Therapeutics 是小分子激活 RNA 疗法领域的领导者。利用基因激活的先天机制，小分子激活RNA疗法是一种革命性的新药物，可以恢复患者细胞的正常功能。我们正在推进一项