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ASCAS12A HBG1/2启动子的基因编辑...
1。小儿血液学肿瘤学系，血液和骨髓移植，克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰，美国。2。萨拉（Div）的萨拉（Sarah Cannon）研究所，位于田纳西州纳什维尔（Nashville）的特里斯塔（Tristar Centennial）儿童医院。3。科罗拉多大学科罗拉多州儿童医院，科罗拉多大学Anschutz医疗校园，美国科罗拉多州Aurora。4。血液和骨髓移植计划和骨髓加工实验室，美国德克萨斯州达拉斯市贝勒大学医学中心。5。骨髓移植和细胞疗法计划，美国纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心。6。血液学和骨髓移植，俄亥俄州克利夫兰，彩虹婴儿和儿童医院。7。Editas Medicine，Inc。，美国马萨诸塞州剑桥。8。加利福尼亚大学，美国加利福尼亚州奥克兰市旧金山贝尼奥夫儿童医院。加利福尼亚大学，美国加利福尼亚州奥克兰市旧金山贝尼奥夫儿童医院。
AsCas12a 基因编辑 HBG1/2 启动子...
1. 美国田纳西州纳什维尔 TriStar Centennial 儿童医院 Sarah Cannon 研究所。2. 美国俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所儿科血液肿瘤学和血液与骨髓移植科。3. 美国科罗拉多州奥罗拉科罗拉多大学安舒茨医学院科罗拉多儿童医院。4. 美国德克萨斯州达拉斯贝勒大学医学中心血液与骨髓移植项目和骨髓处理实验室。5. 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心骨髓移植和细胞治疗项目。6. 美国俄亥俄州克利夫兰 Rainbow 婴儿与儿童医院血液学和骨髓移植科。7. 美国马萨诸塞州剑桥 Editas Medicine, Inc. 8. 美国加利福尼亚州奥克兰加利福尼亚大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院。
CRISPR-CAS9 HBG1和HBG2启动子的编辑以治疗镰状细胞病CRISPR-CAS9 HBG1和HBG2启动子的编辑以治疗镰状细胞病
结果进行临床前实验，用CRISPR-CAS9和GRNA-68编辑的CD34+ HSPC（从健康的供体和镰状细胞疾病的疾病中获得）持续了靶向编辑，没有脱离靶向突变，并产生了高水平的胎儿血红蛋白，在体外分化或Xenotransplansplansplansplansplansplansationsmunodefi-ccientfi- c ccientfi- cccientfi- c c c cccientfii cantecientfi- c。在研究中，三名参与者在肌电调节后接受了自体OTQ923，并进行了6至18个月的遵循。在随访期结束时，所有参与者都植入和稳定诱导胎儿血红蛋白（胎儿血红蛋白，占总血红蛋白的百分比，19.0至26.8％），胎儿血红蛋白在红细胞中广泛分布在红细胞中（F细胞，红细胞为f，f lys aft y light tym a 69.7至87.8％）。在随访期间镰状细胞疾病的表现减少。
定期使用 Clustered
β 血红蛋白病，如镰状细胞病 (SCD) 和 β 地中海贫血，其特征是血红蛋白亚基 β 基因 (HBB) 的不同突变。这些疾病的表型表现和严重程度各不相同，更严重的表现会导致输血依赖以及感染和铁过载等相关并发症。β 血红蛋白病症状在出生后迅速恶化，因为胎儿血红蛋白 (HbF) 水平开始下降。为了扭转这种下降趋势，目前的治疗计划通常涉及使用羟基脲等药物来提高 HbF 的表达水平。然而，这些治疗只能产生短暂的效果，必须持续使用。基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9（成簇的规律间隔的短回文重复序列 - CRISPR 相关蛋白），提供了创造新疗法的机会，这些疗法可以提高 HbF 表达并可能产生永久性影响。已确定两个基因靶点可显著增加 HbF 蛋白表达，即 B 细胞淋巴瘤/白血病 11A 基因 (BCL11A) 和γ 珠蛋白基因的启动子区 (HBG1/2)。为了区分 BCL11A 和 HBG1/2 编辑的有效性，我们进行了一项荟萃分析，首先根据搜索词“β-地中海贫血”、“beta-thal”、“镰状细胞病”、“SCD”和“CRISPR”确定了 119 项可纳入的研究。根据排除和纳入标准，我们对 2018 年至 2021 年纳入研究的 8 项经过同行评审的已发表研究进行了分析。森林图是使用 R（版本 4.1.2）生成的。初步比较分析表明，与 BCL11A 相比，HBG1/2 对诱导 HbF 表达的影响显著 (p < 0.01) 更大。
工程干细胞抗体配对逃避1（...
我们的主要抗 CD117 mAb mAb-7 与未编辑的 HSPC 具有高亲和力，但与 CD117 编辑的细胞不结合（图 4）。mAb-7 与 CD117 结合可阻断 SCF-CD117 相互作用（图 4），从而选择性抑制未编辑 HSPC 的存活（图 5、6）。体外用 mAb-7 处理 HSPC 导致未编辑 HSPC 活力降低 85% 以上，而 CD117 编辑的细胞不受影响（图 5、6）。由于 CD117 信号传导与肥大细胞脱颗粒有关，我们评估了天然和 Fc 工程化版本的 mAb-7 对体外培养分化的肥大细胞的影响。Fc 工程化版本的 mAb-7 在体外不会导致任何程度的肥大细胞脱颗粒（图 6）。我们在体外比较了我们修饰的 CD117 与野生型 CD117 的磷酸化（图 7）。我们的 CD117 变体蛋白正常与 SCF 结合，在 SCF 结合后经历了相似水平的磷酸化（与 WT 蛋白相比）。我们在 HSPC 中实现了约 80% 的双等位基因 CD117 编辑和近乎完全的 HBG1/2 基因座编辑（图 8）。在异种移植研究中，我们观察到 CD117 编辑的 HSPC 能够在免疫功能低下的小鼠中进行长期多谱系造血植入（图 9）。重要的是，mAb-7 治疗导致仅使用未编辑的人类 CD34+ 细胞人源化的小鼠的人类嵌合体以及骨髓 CD34+ 细胞频率显着降低。有趣的是，在接受编辑：未编辑混合物的小鼠中，mAb-7 导致 CD117 编辑细胞在整个骨髓和 CD34+ 细胞区室中富集，这由这些区室中的高编辑水平表明（图 10）。