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蛋白质 SUMO 化在人类肝细胞癌中的作用：新药研发的潜在靶点
摘要：小泛素样修饰蛋白（SUMO）是一种高度保守的翻译后修饰蛋白，主要存在于真核生物中，广泛表达于肝脏等不同组织中。SUMO化作为一种必需的翻译后修饰，参与细胞许多必要的调控，在DNA修复、转录调控、蛋白质稳定性、细胞周期进程等过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明，SUMO化与肝细胞癌（HCC）密切相关，肝组织炎症中SUMO的高表达可能导致HCC的致癌作用，同时SUMO化还会上调HCC的增殖和存活，HCC的迁移、侵袭和转移，肿瘤微环境以及耐药性。本文就SUMO化在肝癌中的作用进行综述。此外，还讨论了调节SUMO的天然化合物和靶向SUMO的药物在临床试验中的应用。考虑到SUMO蛋白在HCC发生中的关键作用，药物调控SUMO化可能成为HCC治疗、预后监测和辅助化疗的潜在靶点。
甲胎蛋白在肝细胞癌中的作用
肝细胞癌是全球第四大恶性肿瘤，是肝脏类癌症的主要原因，到 2030 年，每年将导致 100 多万人死亡 [1]。急性肝炎和急性肝衰竭是最严重的疾病，需要通过释放 IL-6、TNF-α 和升高的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和甲胎蛋白进行早期诊断，这些酶会导致健康肝脏发展为脂肪肝（称为脂肪变性），然后发生炎症，导致肝细胞癌 [2]。大多数 HCC 病例是由 HCV 和 HBV 等病毒、糖尿病和肥胖、酒精相关疾病、非酒精相关疾病、致癌物（如黄曲霉毒素化合物）引起的 [3]。HCC 是最常见的癌症，由于 HCV 和 NLFD 的死亡率，其在癌症中的死亡率很高。在巴基斯坦，HCC 的发生率很高，这是因为 HCV 的流行和死亡率很高 [4]。肝癌的主要治疗方法是化疗、放疗、移植和手术。由于大多数病例诊断时已是晚期，无法进行手术，药物是肝癌的唯一治疗方法 [5]。大多数肝癌患者对药物的耐药性越来越强。药物治疗是无法进行手术的患者的最佳选择。肝癌通常对化疗药物产生耐药性，因为这会阻碍肝癌治疗。近年来，靶向药物和免疫检查点抑制剂被引入治疗 [6]。
通过整合组学数据集进行 RNA 编辑的基因组鉴定及其在肝细胞癌中的临床意义
RNA 编辑是一种广泛使用的转录后机制，可在人类癌症中将单核苷酸变化引入 RNA。在本文中，我们对来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 的 373 个肝细胞癌 (HCC) 和 50 个相邻正常肝脏样本的整体 RNA 编辑谱进行了表征，并揭示了大多数编辑事件往往发生在少数具有中等编辑程度 (20-30%) 的样本中。此外，这些 RNA 编辑倾向于在蛋白质编码基因中发生 A 到 I 的 RNA 编辑，尤其是在 3′UTR 区域。考虑到 DNA 突变和 RNA 编辑之间的关联，我们的分析发现 RNA 编辑可能是 HCC 患者 HCC 风险基因 DNA 突变的互补事件。接下来，我们确定了 454 个与 HCC 相关的编辑位点，其中许多位于具有相同编辑模式的相同基因上。编辑的功能后果揭示了 2,086 个功能性编辑位点，并证明编码区域中的大多数编辑都是非同义变异。此外，我们的研究结果表明，3′UTR 区域的编辑往往会影响 miRNA 与靶标的结合，并且编辑程度似乎与基因表达呈负相关。最后，我们发现 46 个与 HCC 相关的编辑位点能够区分 HCC 患者的预后差异，表明它们具有临床相关性。总之，我们的研究结果强调 RNA 编辑是研究 HCC 机制和临床治疗的宝贵分子资源。
eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
AFP疫苗与免疫检查点的结合...
Atezolizumab（抗 PD-L1）加 Bevacizumab（抗 VEGF）以及 tremelimumab（抗 CTLA4）加 durvalumab（抗 PD1）联合治疗 HCC 展示了免疫疗法在 HCC 治疗中的前景 (3, 4) 。α -胎蛋白 (AFP) 是胚胎发育过程中由卵黄囊和胎儿肝脏产生的主要血浆蛋白。AFP 水平在出生后迅速下降，并在大多数 HCC 肿瘤中重新表达，可作为临床诊断生物标志物 (5) 。AFP 在成人中的作用尚不清楚；尽管如此，它是 HCC 免疫治疗一个有希望的潜在靶点 (6–9) 。Butterfield 等人首次确定了 4 个 HLA-A*0201 限制性 AFP 表位，并开发了基于 AFP 肽的 HCC 疫苗 (10, 11) 。这项开创性的工作表明，在胸腺的负选择过程中，识别 AFP 的 T 细胞并未完全从 T 细胞库中删除。由于检测到适度的 AFP 特异性 CD8 + T 细胞反应，这些发现为基于 AFP 的 HCC 免疫疗法确立了潜在目标。进行了 I/II 期临床试验，以评估这 4 种 AFP 肽脉冲到 HCC 患者的树突状细胞 (DC) 上的免疫效率。接种疫苗后，检测到至少一种肽的中等 AFP 特异性 T 细胞反应 (6)。然而，
鉴定大多数代表性的枢纽基因，用于诊断，预后和肝癌癌
肝细胞癌（HCC）是一种原发性肝癌类型，目前是全球癌症相关死亡的第三主要原因（1）。根据最新估计，它是全球癌症相关死亡率的第三大主要原因，每年有900,000例新病例和830,000例死亡人数（1）。HCC表现出显着的地理变异，在慢性丙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染（例如撒哈拉以南非洲和东亚）中，地区特有地区的发病率最高。然而，由于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精肝病（ALD）的患病率上升，西方国家的发病率也在增加。在全球范围内，HCC不成比例地影响潜在的肝肝硬化和慢性肝病的人，这是其发育的重要危险因素。HCC的诊断依赖于临床，放射学和组织病理学标准。成像模态，例如超声，计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在检测肝脏病变和评估肿瘤特征方面都是关键的。血清生物标志物，例如α-毒素（AFP），AFP-L3和Des-Gamma-羧基凝血酶原（DCP），通常用于HCC监视和诊断，尽管在敏感性和特异性方面具有限制。通过活检获得的肝组织的组织病理学检查仍然是确认HCC诊断并评估肿瘤等级，阶段和分子特征的金标准。但是，大多数HCC诊断发生在有效治疗的高级阶段
针对缺氧诱导因子-1α治疗肝细胞癌
摘要：缺氧诱导因子 1α (HIF-1 α ) 是一种调节细胞对缺氧反应的转录因子，在所有类型的实体肿瘤中均上调，导致肿瘤血管生成、生长和对治疗的抵抗。肝细胞癌 (HCC) 是一种血管丰富的肿瘤，也是一种缺氧肿瘤，因为与其他器官相比，肝脏处于相对缺氧的环境。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 和经动脉栓塞术 (TAE) 是局部区域疗法，是 HCC 治疗指南的一部分，但也会加剧肿瘤缺氧，如肝栓塞后 HIF-1 α 上调所见。缺氧激活前药 (HAP) 是一类新型抗癌剂，在缺氧条件下被选择性激活，可能用于缺氧 HCC 的靶向治疗。针对缺氧的早期研究显示出有希望的结果；然而，还需要进一步研究来了解 HAPs 联合栓塞治疗 HCC 的效果。本综述旨在总结目前关于缺氧和 HIF-1 α 在 HCC 中的作用以及 HAPs 和肝脏栓塞的潜力的知识。
免疫疗法，有针对性的治疗及其在肝细胞癌中的串扰
肝细胞癌（HCC）是一种具有挑战性的恶性肿瘤，除了手术和化学疗法以外，治疗方案有限。靶向疗法和免疫疗法的最新进展，包括PD-1和PD-L1单克隆抗体，已显示出希望，但其效率尚未达到预期。基于基因突变和其他生物标志物的生物标志物测试和个性化医学代表了HCC治疗的未来方向。为了应对这些挑战和机遇，这项全面的审查讨论了针对HCC的有针对性疗法和免疫疗法的进展，重点是剖析结合这些方式的理由，机遇和挑战。肝脏的独特生理学和许多HCC患者的纤维化存在对药物递送和效率提出了额外的挑战。在生物标志物开发和组合疗法设计方面的持续努力，尤其是在免疫疗法的背景下，有望改善高级HCC的结果。通过探索生物标志物和有针对性疗法的进步，本综述提供了对领域中挑战和机遇的见解，并提出了理性组合疗法设计的策略。
肝细胞癌的肝脏导向治疗
三分之一的新诊断为 HCC 的患者将有资格接受治愈性治疗 (6)。这些方法通常仅限于早期 HCC (BCLC A) 患者，此类患者只有一个直径小于 3 cm 的单发病变或最多三个结节，肝功能正常，无大血管侵犯或肝外扩散；或极早期 HCC (BCLC 0) 患者，此类患者是一个单个肿瘤直径 ≤ 2 cm 的亚组。中期 HCC 患者 (BCLC B) 肿瘤较大或更多，但无血管侵犯或肝外扩散。可考虑将他们降期至肝移植 (7)。更晚期 (BCLC C 和 D) 患者有多种全身治疗方案可供选择，本文不再赘述。本综述将重点介绍治愈性治疗（消融、手术切除和移植）以及新的或已建立的经动脉肝脏治疗。
肝细胞癌的免疫治疗：免疫检查点抑制剂、耐药性和不良反应概述
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种令人担忧的肝癌，全球发病率和死亡率不断上升。传统疗法在治疗晚期 HCC 方面效果有限，因此需要开发新的治疗策略。免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为一种有前途的 HCC 管理策略。通过阻止肿瘤细胞通过免疫检查点逃避免疫监视，ICI 可以恢复免疫系统靶向和消除肿瘤的能力。虽然 ICI 在增强针对恶性肿瘤的免疫反应方面显示出前景，但耐药性和不良反应等挑战阻碍了其疗效。为了应对这些挑战，开发个体化的 ICI 治疗策略至关重要。靶向治疗和免疫治疗相结合具有实现综合治疗效果的潜力。此外，基于生物标志物的个体化 ICI 治疗策略在预测治疗反应和指导个性化患者护理方面很有前景。未来的研究应探索新兴的 ICI 治疗方法，以优化 HCC 免疫治疗。本综述概述了 ICI 作为 HCC 的新治疗方法，表明其在促进肿瘤免疫反应方面取得了一些成功。然而，药物耐药性和不良反应仍然是必须解决的重要考虑因素。随着定制治疗方案的发展，HCC 免疫治疗的前景有望增长，为改善患者预后提供新的机会。