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World File Search SystemHCC827
利用微流体电穿孔器对血液中的耐药癌细胞进行敏感
直接评估患者样本在癌症治疗中具有前所未有的潜力。液体活检中的循环肿瘤细胞 (CTC) 是临床中快速发展的原发细胞来源，是实时揭示肿瘤信息的功能分析的理想候选者。然而，缺乏允许直接从液体活检样本中直接主动询问 CTC 的常规方法，这是液体活检在临床环境中转化应用的瓶颈。为了解决这个问题，我们提出了一种使用微流体涡旋辅助电穿孔系统的工作流程，该系统设计用于对从血液中纯化的 CTC 进行功能评估。通过对野生型 (HCC827 wt) 和吉非替尼耐药 (HCC827 GR6) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞进行药物反应分析来评估对该方法的验证。被困在微尺度涡旋中的 HCC827 细胞被电穿孔以依次将药物输送到细胞溶胶中。使用自动单细胞图像荧光强度算法，对两种细胞系的电穿孔条件进行了表征，以促进多种药物的递送。能够以高纯度收集掺入血液以模拟耐药 CTC 的 HCC827 GR6 细胞，表明该装置能够最大限度地减少下游敏感细胞检测的背景细胞影响。使用我们提出的工作流程，恢复吉非替尼敏感性的药物组合反映了预期的细胞毒性反应。总之，这些结果代表了一种微流体多药筛选面板工作流程，可以实现对患者 CTC 的原位功能询问，从而加速液体活检的临床标准化。
人性化小鼠中人类癌异种移植物的表征
针对人类免疫系统的药物的抽象背景临床前评估对肿瘤学研究人员提出了挑战。由于人性化小鼠的商业引入，抗肿瘤功效和药效研究现在可以用带有人类免疫系统成分的小鼠中的人类癌细胞进行。但是，这些模型的开发和表征对于了解哪种模型最适合不同的代理是必要的。我们表征了A375，A549，CAKI-1，H1299，H1975，HCC827，HCC827，HCT116，KU-19-19，MDA-MB-231，MDA-MB-231和RKO Human Cell Cell Cell Senografts CD34 + CD34 +人类糖尿病型糖尿病生长量的Tumore Lagrig ravention tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune 1 （PD-L1）表达和对抗PD-L1治疗的反应。使用流式细胞术和免疫组织化学进行免疫细胞分析。使用atezolizumab进行了人源化异种移植模型对PD-L1治疗的抗肿瘤反应。结果我们发现，与其他模型相比，与模型中的脾脏和肿瘤中的CD4 +和CD8 + T细胞组成不同，A375，CAKI-1，MDA-MB-231和HCC827含有较高的肿瘤内频率，与其他模型相比，CD4 +和CD8 + T细胞含有较高的肿瘤内频率。我们证明，每个模型内的免疫细胞浸润水平都受肿瘤而不是干细胞供体的强烈影响。许多肿瘤模型表现出丰富的髓样细胞，B细胞和树突状细胞。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。模型对atezolizumab的抗肿瘤反应与CD4 +和CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的水平呈正相关。结论这些数据表明，肿瘤内部因素会影响肿瘤和脾脏内的免疫细胞库，并且TIL频率是确定人道化小鼠中肿瘤异种移植物中对抗PD-L1反应的关键因素。这些数据还可能有助于选择肿瘤模型，以测试新型免疫肿瘤或肿瘤定向剂的抗肿瘤活性。
在非小细胞肺癌中研究酪氨酸激酶抑制剂的细胞系模型具有表皮生长因子受体突变：范围评论
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的约85％，其中约15 - 20％的特征是影响表皮生长因子受体（EGFR）的突变。几年来，开发了一类酪氨酸激酶抑制剂，靶向影响EGFR（EGFR-TKIS）的敏感突变。迄今为止，TKIS就业的主要负担是由于抵抗突变的发作。此范围审查旨在恢复有关在癌基因吸收的NSCLC中诱导的电阻机制的体外评估的细胞系模型的当前情况。腺癌结果最多研究的NSCLC组织型，H1650，H1975，HCC827和PC9突变的细胞系，而Gefitinib和Osimertinib是研究最多的抑制剂。总体而言，收集的数据构架了该主题的当前进步，显示了从RNA介导的策略到创新的组合疗法所采用的许多方法来克服TKIS抗性。
2024; 15(8): 2380-2390. doi: 10.7150/jca.92780 研究论文 毛兰素促进癌细胞凋亡并抑制Akt介导的癌细胞有氧糖酵解
高度活跃的有氧糖酵解为肿瘤细胞生长和增殖提供代谢需求。毛兰素是从鼓槌石斛中分离得到的天然产物，据报道其在多种癌症中发挥抗肿瘤活性。然而，毛兰素是否对非小细胞肺癌（NSCLC）的有氧糖酵解具有抑制作用以及其内在机制尚不明确。在本研究中，我们发现毛兰素抑制了NSCLC细胞的活力和增殖，并诱导了细胞凋亡。此外，毛兰素通过降低HK2的表达明显抑制有氧糖酵解。从机制上讲，毛兰素以剂量依赖性的方式抑制Akt-GSK3β信号通路磷酸化激活，进而下调HK2的表达。同时，毛兰素在体内抑制了HCC827肿瘤的生长。综上所述，我们的结果表明天然产物毛兰素可以抑制有氧糖酵解，并通过 Akt-GSK3 β 信号通路在 NSCLC 细胞中发挥强大的抗癌作用。
通过合成的 PEG12-KL4 肽将针对 PD-L1 和 EGFR 的 siRNA 共同递送至肺部，作为治疗非小细胞肺癌的潜在策略
背景：小干扰 RNA (siRNA) 在治疗各种肺部疾病方面具有巨大潜力，但缺乏安全有效的肺部 siRNA 递送系统阻碍了其进入临床。促进细胞增殖的表皮生长因子受体 (EGFR) 和在抑制细胞毒性 T 细胞活性中起关键作用的程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的两个重要靶点。在这里，我们探索了合成肽 PEG 12-KL4 将 siRNA 递送到小鼠的各种 NSCLC 细胞和肺组织的潜力。方法：使用 PEG 12-KL4 将针对 EGFR 和 PD-L1 的 siRNA 转染到 NSCLC 细胞中。使用免疫印迹法评估 siRNA 在 HCC827 和 NCI-H1975 NSCLC 细胞中的沉默效果。采用 CD8 + T 细胞介导的 NSCLC 细胞杀伤来证明 PD-L1 siRNA 敲低的功能效果。使用荧光 siRNA 来可视化细胞中的 siRNA 摄取，并在 BALB/c 小鼠中进行生物分布研究。结果：我们的结果表明，PEG 12 -KL4 可有效介导各种 NSCLC 细胞中 EGFR 和 PD-L1 的 siRNA 敲低。重要的是，PEG 12 -KL4 肽比商用 Lipofectamine 2000 试剂能够更好地实现 siRNA 递送。我们假设 PEG 12 -KL4 肽使 siRNA 能够逃脱或绕过内体降解，如共聚焦荧光成像所示。值得注意的是，在 NCI-H1975 细胞中联合敲低 EGFR 和 PD-L1 比单独敲低 PD-L1 产生更好的效应 T 细胞介导的癌细胞杀伤效果。此外，静脉给药后 PEG 12 -KL4/siRNA 复合物的生物分布表明肺部输送不良，荧光 siRNA 积聚在肝脏中。相反，气管内输送 PEG 12 -KL4/siRNA 复合物导致荧光 siRNA 在肺部被检测到，肾脏排泄延迟。结论：总之，我们证明了使用 PEG 12 -KL4 共同输送靶向 EGFR 和 PD-L1 的 siRNA 是可行的，并且代表了治疗 NSCLC 的一种有前途的未来策略，其中肺部 siRNA 输送有利于静脉给药。