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人类心脏器官的成熟使复杂的疾病建模和药物发现
心脏成熟是一个重要的发育阶段，最终是在深刻的生物学和功能变化中，以适应出生后的高需求环境1,2。人类多能干细胞衍生的人心脏器官（HCO）对人心脏组织的成熟对于理解疾病病理学至关重要。在此，我们在体内介绍了人心脏成熟，以识别驱动HCOS 4,5成熟的关键信号通路。5'AMP激活的激酶（AMPK）和与雌激素相关的受体（ERR）的瞬时激活通过模仿产后发育的功能需求增加，从而促进了HCO成熟。在这些定向成熟（DM）条件（DM-HCO）下培养的HCO显示出强大的转录成熟，包括成熟肉瘤和氧化磷酸化基因的表达增加，从而增强了代谢能力。DM-HCO具有功能成熟的特性，例如肌质网依赖性钙处理，对激发偶联过程的药物处理的准确反应以及检测Ectopy casq2和RyR2突变体的能力。重要的是，DM-HCO允许对复杂人类疾病过程（例如Desmoplakin（DSP）心肌病）进行建模，该过程由多种细胞类型驱动。随后，我们部署了DM-HCO，以证明溴化域外末端抑制剂INCB054329营救了DSP表型。一起，这项研究表明，概括体内发展会促进高级成熟，从而使疾病建模和DSP-心肌病治疗策略的鉴定。
呼吸障碍的器官模型揭示了由phox2b-parms引起的后脑神经元的图案缺陷
脑干中的逆转录核（RTN）神经元调节对高碳酸高的通气反应。目前尚不清楚Phox2b-多酰氨酸重复突变（PHOX2B -PARMS）如何改变Phox2b和扰动RTN神经元的形成的功能。在这里，我们用人类多能干细胞的RTN样神经元产生了人类脑干器官（HBSO）。单细胞转录组学表明，phox2b+7ala parm的表达改变了后脑神经元的分化轨迹，并阻碍了HBSOS中RTN样神经元的前瞻性。使用无引导的大脑器官（HCO），PHOX2B+ 7ALA PARM中断了刺猬途径和HOX基因失调的Phox2b+神经元的模式。通过互补使用HBSO和HCO与患者和两个突变体在PHOX2B中携带不同多丙氨酸重复的多能干细胞系，我们进一步定义了多苯胺反复的长度与RTN呼吸中心的畸形与RTN呼吸畸形的长度与RTN的畸形与毒素毒素的疾病型模型的潜在模型，并展示了phox2-Persias的潜在模型，该模型构成了phox2b-Parms的强度，该模型繁多了。
欧洲地平线
遗传性心肌病是心源性猝死的主要原因，是由编码肌节蛋白的基因突变引起的。在欧洲人口中，每 1,000 名成年人中就有 3 人患有遗传性心肌病，这给所有欧洲国家的医疗保健服务带来了沉重的负担。尽管一些药物可以减缓疾病的进展，但目前尚无治愈心肌病的方法。CRISPR-Cas9 精准基因组编辑技术（基础编辑和主要编辑）可以永久编辑基因的点突变，使其成为治疗心肌病的理想工具。为了证明这些编辑器在纠正引起心肌病的突变方面的功效和治疗益处，有必要开发成熟的人类心肌细胞的强大体外模型，以重现人类心脏的细胞复杂性。在 Edit-hCOs 项目中，我将生成并描述人类心脏类器官 (hCO)，这些类器官含有临床相关的心肌病致病突变 FLNC 基因，该基因编码肌节蛋白细丝蛋白 C。hCO 将使用人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞、心脏成纤维细胞和心脏内皮细胞的三细胞组合生成三维无支架心脏微组织。然后，我将部署基础编辑器和主要编辑器来修复 hCO 中常见的 FLNC 基因突变，并描述其在校正后的分子和功能改善。此外，我将生成与患者具有相同突变的人源化小鼠模型，以便将来研究基因组编辑成分在体内的递送、治疗安全性和有效性。完成 Edit-hCOs 项目将使我能够建立一个完全创新且雄心勃勃的研究方向，专注于心肌病的永久治疗。这将为心血管疾病的治疗性基因组编辑奠定至关重要的临床前基础。
使用高密度微电极阵列对脑器官进行功能成像
研究已提供证据表明，人类脑类器官 (hCO) 重现了早期大脑发育的基本里程碑，但关于其功能和电生理特性的许多重要问题仍然存在。高密度微电极阵列 (HD-MEA) 是一种有吸引力的分析平台，可用于在细胞和网络规模上进行神经元网络的功能研究。在这里，我们使用 HD-MEA 从切片 hCO 中获取大规模电生理记录。我们记录了几周内 hCO 切片的活动，并从药理学角度探究观察到的神经元动态。此外，我们还展示了如何对获得的记录进行尖峰分类并随后进行跨尺度研究的结果。例如，我们展示了如何在 HD-MEA 上跟踪几天内的单个神经元以及如何推断轴突动作电位速度。我们还从 hCO 记录中推断出假定的功能连接。引入的方法将有助于更好地理解脑类器官中正在发育的神经元网络，并为它们的功能表征提供新方法。
物理评论信131，199701（2023）
参考。[1]，研究了由欧姆传输线拆下的约瑟夫森交界处。作者提出了一个相图，其已建立文献中没有预期的特征[2]。我们表明，他们的数值重归其化组（NRG）计算遭受了几个缺陷，因此无法信任以证实其主张。nrg通过构建递归哈密顿人捕获低能量物理学，hnÞ1¼HnÞΔhnnÞ1，迭代地对角度化。NRG工作需要刻度分离，即，δHnÞ1应用n [3]呈指数降低。参考文献中的NRG方案。[1]，δhnÞ1与H 0相同[见等式。（S51）和（S52）在[1]的补充材料中。 ]这是一个已知的问题，只能通过引入红外临界值来治愈[4]。结果，NRG无法流到正确的红外固定点。为了证明这一点，我们考虑了大电导α和大e j = e c，其中[1]中研究的系统几乎是谐波，使我们能够扩展-e j cos- e j cos- ejðejðejðξ2= 2 = 2 - 1Þ。我们比较了余弦和二次电位的NRG方案获得的低能光谱与后者获得的精确光谱。作为图。1显示，NRG的结果与第七个RG步骤后的精确频谱不同。因此，[1]中提出的NRG方案是不可靠的，不能信任预测相图。（有关迁移率μ10的RG流程的讨论，请参见[5]的附录。）[1]中的相图以另一种方式存在缺陷。直到这是即使一个人信任所采用的NRG方案，在小α和小E J = E C处看到的返回超导性是数值伪像。图1在E J = EC¼0时重现Hcosðφivsα的结果。15在图。4，在n> 0的每个模式下以截断参数nb¼15获得。为了正确的结果，当n b增加时，它不得改变。相反，我们看到hcosðφi消失的区域成长为包括间隔α∈½0； 0。2当N B增加时。因此，[1]中相图中的显而易见的重输入超导性源于未交配的数据。在[1]中，有人认为，当连接被足够大的阻抗分流时，超导性是很常见的。我们强调的是，在α→0之前服用热力学极限n→∞，将连接与发散的φ波动相结合，从而使连接处的零频率响应不繁琐。该对象字母还包含一个简短的功能重新归一化组（FRG）参数，在α<1处的超导率和大e j = e c。所涉及的近似值不受任何明显的小参数控制。仍然不知道FRG是否可以以1 <α<2 [4]重现红外Luttinger指数，其中相位滑动在非琐事上影响结果。
质子泵：质子抽水的分子机制，抑制剂和激活因子
蛋白质分子机器，也称为质子泵，是生物膜中最重要的元素。这些是膜蛋白，在所有生物体（包括某些病毒）中广泛代表和分布。他们有能力通过将质子从膜的一侧转移到另一侧来创建和维持电化学质子梯度。质子泵分为各种大型类别，它们在不同的能源的使用方面有所不同，每个能源具有不同的多肽组成和进化起源。蛋白质泵中泵送质子的自由能的来源可能是：富含能量的代谢物的化学能（F.E.，质子ATPases中），来自具有较低氧化还原电位的化合物的电子转移能量（在线粒体呼吸链链中）和光能（F.E.，f.e.，f.e.，f.e.，在视野蛋白质中）。质子泵中质子的转移通常是电源的。然而，也有同样重要的，甚至可能更重要的非电原质质子泵，例如胃粘膜的氢 - 氯荷ATPase或H + /K + ATPase，这主要负责胃含量的酸性胃含量。题为“质子泵：质子泵的抑制剂和激活因子”的新特刊，总共包括六项贡献：四个原始文章和2个评论。Siletsky S.A.和Borisov V.B.的评论[1]分析了末端呼吸氧化酶的活性位点中氧中间体的最新结构和功能研究，催化循环的特征以及这些Engymes的活性位点的特性。这些文章和评论提供了与质子泵有关的新信息，首先要了解它们催化的反应机制的基础知识，它们在细胞生理学方面的重要性以及细胞内信号传导的分子机制，并以其在医学中的应用而结束。尽管贡献不足，但它们仍涉及广泛的基本问题和应用问题，并提供了新信息：有关特定蛋白质质子泵的分子机制和催化特征（尤其是细胞色素氧化酶和ATP合成酶）；关于细胞生理学的特征以及涉及质子泵的信号转导的调节和机制；以及关于使用药物的分子医学研究 - 胃H + /K + ATPase的质子泵的抑制剂。末端呼吸氧化酶在功能上相似但在结构和进化上包括两个主要不同的超家族：血红素 - 波波氧化酶（HCOS，包括线粒体的细胞色素氧化酶（COX））和BD -type type type cytotromes。所有这些都通过将氧气还原为水的四电子还原的催化反应结合在一起，该反应在没有活性位点的潜在危险活性活性氧（ROS）的形成和释放的情况下进行。这些真核生物和原核生物的这些膜酶转化了电子从细胞色素或奎尼尔转移到分子氧向跨膜质子梯度转移的化学键的能量。迄今为止，具有原子分辨率的三维结构与BD型氧化酶相反，HCOS不仅通过从膜的不同侧转移到催化中心，而且还因为氧化还原偶联的定向质子通过膜泵送的独特能力而产生质子动力。
电池扩展生产者责任-ct.gov
a。）增强或建立ADA/ADCES DSMES程序，b。）增强或与基于社区的组织合作，以提供经过实践测试的DSP，c。）实施以家庭为中心的儿童肥胖计划，d。）为该计划中的患者致辞。如果申请人可以证明与医疗保健组织合作满足这些期望的能力，他们有资格申请组件A。组件B：技术援助承包商，以培训和支持实体提供DSMES和DPP。TA承包商将协助选定的HCO实施DSME，DSP和以循证为中心的儿童肥胖症干预。…。选定的申请人必须是或在员工身上担任主要生活方式教练培训师，他将协助培训新的DPP/DSMES教练/站点，协助网站寻求CDC/LCP许可，共享注册/参与方面的最佳实践，并协助测试NDPP应用程序以促进DPH的NDPP应用程序。他们将协助CT DPH识别新的DPP/DSMES网站，为糖尿病的社区卫生工作者提供年度培训，并为糖尿病SDOH学习与糖尿病相关的最佳实践的糖尿病学习合作培训。TA还将为SDOH学习协作活动提供后勤支持。如果申请人可以证明他们满足这些期望的能力，尤其是主要的生活方式教练培训师，他们有资格申请组件B。
美沙酮改变了与人类皮质器官突触形成相关的转录程序
孕妇中的阿片类药物使用障碍（OUD）已成为美国的流行病。孕产妇OUD的药理干预措施最常见的是美沙酮，美沙酮是一种合成的阿片类镇痛药，可减轻与药物成瘾有关的戒断症状和行为。然而，美沙酮很容易积聚在神经组织中并引起长期神经认知后遗症的证据引起了人们对其对产前脑发育的影响的关注。我们利用人类皮质器官（HCO）技术来探测这种药物如何影响皮质生成的最早机制。用临床相关剂量的1μm美沙酮慢性处理的2个月大的HCO的大量MRNA测序持续50天，发现对美沙酮与突触的功能成分，潜在的细胞外基质（ECM）和纤毛相关的白沙酮有牢固的转录反应。共表达网络和预测蛋白 - 蛋白质相互作用分析表明，这些变化发生在协同中，以生长因子，发育信号通路和矩阵蛋白（MCP）的调节轴为中心。tgfβ1被鉴定为该网络的上游调节剂，并作为高度相互联系的MCP群的一部分，其中血小板传播1（TSP1）最为突出地下调，并表现出蛋白质水平的剂量依赖性降低。这些结果表明，皮质早期发育过程中的美沙酮暴露会改变与突触发生相关的转录程序，并且这些变化是通过功能调节ECM和纤毛中突触外分子机制而产生的。我们的发现提供了对美沙酮对认知和行为发展的推定作用的分子基础的新见解，以及改善母体阿片类药物成瘾的干预措施的基础。