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双向基因组CRISPR筛选揭示了调节SARS-COV-2，MERS-COV和季节性HCOV的宿主因素
ARS-COV-2是冠状病毒疾病2019（COVID-19）大流行的病因学药。SARS-COV-2是在2002 - 2003年SARS-COV-1之后的第21世纪越过物种障碍的第三个高度致病性冠状病毒（参考文献。1 - 3）和2012年的MERS-COV（参考4）。已知另外四个HCOV（HCOV-229E，HCOV-NL63，HCOV-OC43和HCOV-HKU1）在人类的季节性循环中循环，大约有三分之一的常见冷感染感染5。像SARS-COV-1和HCOV-NL63一样，SARS-COV-2进入靶细胞的进入是由血管紧张素转化酶2（ACE2）受体6-10介导的。SARS-COV-1和SARS-COV-2使用细胞丝氨酸蛋白酶跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）用于质膜6，11的尖峰蛋白启动。组织蛋白酶还参与SARS-COV峰蛋白裂解和融合肽暴露于进入时（参考文献。12 - 15）。已经报道了几个用于鉴定冠状病毒调节剂的全基因组KO CRISPR屏幕16 - 21。这些屏幕使用肾脏起源的自然允许的Simian Vero E6细胞20；肝脏起源的人类HuH7细胞（或衍生物）（非定位表达ACE2和TMPRSS2）16、18、19;和A549肺部的细胞，异位表达ACE2 17，21。在这里，我们进行了全基因组，功能丧失的CRISPR KO屏幕和功能获得的CRISPRA屏幕，包括生理学上
跨保护HCOV免疫可减少SARS-COV-2感染期间的症状发展
抽象的许多临床参数与2019年严重冠状病毒病有关，但预防症状疾病的因素仍然未知。我们研究了严重的急性呼吸综合征2型（SARS-COV-2）和特有的人类冠状病毒（HCOV）抗体反应对纵向儿童队列中症状的症状的影响 瑞士。唾液（n = 4,993）和血浆（n = 7,486）对四个HCOV（亚基S1 [S1]）和SARS-COV-2（S1，受体结合结构域，亚基S2 [s2]，subunit S2 [s2]，核苷酸蛋白）的抗体反应性与SARS-COV-2一起确定了SARS-COV-2。 （ba.2）在一个个体的子集中。推断最近的SARS-COV-2感染与粘膜与全身SARS-COV-2抗尖峰反应之间的强相关性有关。Individuals with pre-existing HCoV-S1 reactivity exhibited significantly higher antibody responses to SARS-CoV-2 in both plasma (IgG regression coefficients = 0.20, 95% CI = [0.09, 0.32], P < 0.001) and saliva (IgG regression coefficient = 0.60, 95% CI = [0.088, 1.11], P = 0.025).Saliva neutralization activity was modest but surprisingly broad, retaining activity against Wuhan (median NT50 = 32.0, 1Q–3Q = [16.4, 50.2]), Alpha (median NT50 = 34.9, 1Q–3Q = [26.0, 46.6]), and Delta (median NT50 = 28.0, 1Q–3Q = [19.9, 41.7]）。与交叉反应性HCOV免疫触发的快速粘膜防御相一致，无症状的个体在血浆中具有较高的先前存在的HCOV-S1活性（IgG HKU1）（IgG HKU1）（IgG HKU1），异步比[OR] = 0.53，95％CI = [0.29,97]，p = 0.29,0.97]，p = 0.038）and = 0.038）和saliva（saliva and kc， = [0.33，0.91]，p = 0.019）和唾液中较高的SARS-COV-2反应性（IgG S2倍变化= 1.26，95％CI = [1.03，1.54]，p = 0.030）。通过研究人群中对SARS-COV-2和HCOV的全身和粘膜免疫反应，而无需事先暴露于SARS-COV-2或疫苗接种，我们确定了与缺乏症状发育有关的特定抗体反应性。