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使用 HDAC 和 DNA 甲基转移酶抑制剂治疗先天性肌病小鼠模型可改善其肌肉强度
摘要 迄今为止，尚无针对先天性肌病患者的治疗方法，这种肌肉疾病会导致患者的生活质量低下。在约 30% 的病例中，先天性肌病患者携带瑞安诺丁受体 1 (RYR1) 基因的显性或隐性突变；隐性 RYR1 突变伴随着骨骼肌中 RyR1 表达和含量的降低，并与纤维营养不良和肌肉无力有关。重要的是，隐性 RYR1 突变患者的肌肉表现出 II 类组蛋白去乙酰化酶和 DNA 基因组甲基化的含量增加。我们最近创建了一个 p.Q1970fsX16+ p.A4329D RyR1 突变的小鼠模型，该突变与患有隐性 RyR1 相关多微核病的严重儿童携带的突变同源。 RyR1 突变小鼠的表型重现了携带隐性 RYR1 突变的患者的临床表现的许多方面。我们用两种靶向 DNA 甲基化酶和 II 类组蛋白脱乙酰酶的药物组合治疗复合杂合小鼠。在这里，我们表明，用靶向表观遗传酶的药物治疗突变小鼠可改善肌肉强度、RyR1 蛋白质含量和肌肉超微结构。这项研究为药物治疗与隐性 RYR1 突变相关的先天性肌病患者提供了概念证明。
抗曲米尼抗性黑色素瘤细胞显示Mitfhigh ...
1医学遗传学生物学与环境保护学院实验室，洛兹大学，波兰90-236 Lodz，洛兹2癌症系分子生物学系，洛兹医科大学，波兰92-215； anna.gajos-michniewicz@umed.lodz.pl（A.G.-M。）; malgorzata.czyz@umed.lodz.pl（M.C。）3研究生教育医学中心流式细胞仪，波兰41-813，华沙4医学生物学系，洛兹医科大学，UL。Muszy´nskiego 1, 90-151 Lodz, Poland 5 Department of Medical Biochemistry, Medical University of Lodz, 92-216 Lodz, Poland 6 Department of Surgical Oncology, Medical University of Lodz, 90-419 Lodz, Poland 7 Department of Neurosurgery, Surgery of Spine and Peripheral Nerves, Medical University of Lodz, University Hospital WAM-CSW, 90-549波兰Lodz 8 Fels癌症个性化医学研究所，刘易斯·卡茨医学院，宾夕法尼亚州费城坦普尔大学，宾夕法尼亚州19140，美国 *通信：Mal.drzewiecka@gmail.com
HDAC 抑制剂衍生物通过两种不同且可分离的机制诱导白血病细胞分化
急性髓系白血病 (AML) 是一种造血系统恶性肿瘤，包含不同的遗传亚型，但具有分化停滞的共同特征。在异常造血中，克服分化阻滞已成为一种有吸引力的治疗策略。在对遗传上不同的 AML 细胞系进行筛选时，观察到组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACis) 导致髓系分化标志物 CD11b 表达上调。这些导致细胞形态发生变化、增殖受阻和细胞周期停滞在 G1 期。为了深入了解这些化合物的作用机制，我们计划制备不含锌结合基序的无活性探针。然而，这些化合物出乎意料地仍然能够启动分化，尽管是通过不同的靶标和 G2 停滞。后续的 RNA 测序研究支持 HDACis 的分化表型，并强调了细胞周期调节激酶在探针分子中观察到的影响中的作用。我们随后发现这些化合物可抑制 Aurora A 和 GSK3α 激酶，表明它们有潜力成为 AML 分化治疗的治疗靶点。我们的工作支持了正确验证无活性工具化合物及其识别新靶点的潜力的重要性。
雌激素通过下调 miR-26a 逆转 HDAC 抑制剂介导的 Aicda 抑制以及抗体和自身抗体反应中的类别转换
雌激素导致女性对微生物疫苗产生强烈的抗体反应，并且容易患上自身免疫性疾病，尤其是抗体介导的系统性自身免疫性疾病。我们推测这是由于雌激素介导的类别转换 DNA 重组 (CSR) 和体细胞超突变 (SHM) 增强所致。正如我们所表明的，雌激素通过上调 HoxC4 来促进 AID 表达，这对于 CSR 和 SHM 都至关重要，而 HoxC4 与 NF- κ B 一起关键地介导 Aicda (AID 基因) 启动子的激活。我们在此认为，雌激素对 Aicda 表达的额外调节是通过表观遗传机制发生的。正如我们所展示的，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI) 短链脂肪酸 (SCFA) 丁酸和丙酸以及药理学 HDI 丙戊酸可上调沉默 AID 表达的 miRNA，从而调节 C57BL/6 小鼠中的特异性抗体反应和易患狼疮的 MRL/Fas lpr/lpr 小鼠中的自身抗体反应。在这里，使用组成型敲除 Esr1 − / −
用选择性组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）1和2抑制剂治疗的老年小鼠恢复了多器官系统
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年8月31日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.08.29.555280 doi：biorxiv preprint
靶向帽子，HDAC和BRD的小分子
过去十年的研究证据表明，表观遗传调节机制通过肿瘤的发展和预后运行。因此，针对表观遗传调节的小分子化合物已成为癌症治疗药物发展的研究热点。根据发生肿瘤时组蛋白乙酰化的明显异常，这表明组蛋白乙酰化修饰在肿瘤发生过程中起重要作用。目前，作为一种新的潜在抗癌药物，靶向组蛋白乙酰化调控酶或蛋白质（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）），组蛋白乙酰基转移酶（HATS）和溴化物瘤（BRDS）的许多活性小分子已开发出来恢复平均成绩替代的成替代剂量。在这篇综述中，我们将重点介绍肿瘤发生过程中组蛋白乙酰化水平的变化，以及针对癌症治疗中组蛋白乙酰化的小分子的可能的药理学机制。
HDAC抑制剂CI-994在学习后通过促进突触和细胞内通信
长期记忆的形成依赖于突触可塑性，神经元活性依赖性基因转录和表观遗传修饰。多项研究表明，HDAC抑制剂（HDACI）治疗可以增强这些过程的各个方面，从而充当假定的认知增强子。但是，他们的作用方式尚未完全理解。特别是目前尚不清楚没有底物特异性的HDACIS的全身应用如何靶向促进记忆锻炼的途径。在这项研究中，我们探讨了由I级HDACI CI-994诱导的电生理，转录和表格响应，并结合了小鼠的上下文恐惧调节（CFC）。我们表明，CI-994 - 介导的记忆形成的改善伴随着增强的长期增强海马的增强，这是由CFC募集的大脑区域，而不是在Striatum中，而不是主要与恐惧学习有关的大脑区域。此外，使用大量和单细胞RNA测序的组合，我们发现，与CFC配对时，HDACI治疗在齿状Gyrus（dg）中尤其强烈地参与了海上校园中的突触可塑性基因表达。最后，使用DG神经元的染色质免疫沉淀 - 测序（CHIP-SEQ），我们表明需要进行HDACI应用和调节的组合作用，以引起增强剂增强剂hishancer His-Tone乙酰化在不足以改善内存性能的途径中。一起，这些结果表明，全身性HDACI给药放大了大脑区域特定过程，这些过程自然地通过学习诱导。
子宫内膜癌的 EphA2 和 HDAC 靶向联合治疗
1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学系，美国德克萨斯州休斯顿 77030；rjoseph7@mdanderson.org（RJ）；santy2407@gmail.com（SKD）；sumamaheswaran@mdanderson.org（SU）；lsmangala@mdanderson.org（LSM）；ebayraktar@mdanderson.org（EB）；wyutuandr@gmail.com（YW）；yliu32@mdanderson.org（YL）；mkim3@mdanderson.org（MSK）；scorvigno@mdanderson.org（SC）；fosterki13@gmail.com（KF）；phanjra@mdanderson.org（PH）；tvu9@mdanderson.org（TCV）；mamur@utexas.edu（MAC）； swestin@mdanderson.org (SNW) 2 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 UTHealth 休斯顿生物医学科学研究生院，美国德克萨斯州休斯顿 77030 3 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心实验治疗学系，美国德克萨斯州休斯顿 77030；crodriguez2@mdanderson.org (CR-A.)；pamero@mdanderson.org (PA)；glopez@mdanderson.org (GL-B.) 4 高通量研究和筛选中心，转化癌症研究中心，德克萨斯 A&M 健康科学中心，生物科学与技术研究所，美国德克萨斯州休斯顿 77030；nnguyen@tamu.edu (NN)；repowell@tamu.edu (RTP)；msobieski@tamu.edu (MS)； cstephan@ibt.tamhsc.edu (CS) * 通讯地址：asood@mdanderson.org；电话：+1-713-745-5266 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。‡ 当前地址：印度国家动物生物技术研究所，海得拉巴 500029。
Cereno Scientific 宣布启动新型 HDAC 抑制剂 CS014 I 期试验的多次递增剂量 (MAD) 部分
Cereno Scientific 开发创新疗法，用于治疗医疗需求尚未得到满足的疾病。主要候选药物 CS1 是一种 HDAC 抑制剂，可作为表观遗传调节剂，具有降压、逆转重塑、抗纤维化、抗炎和抗血栓形成等特性。CS1 正在开发中，作为严重且危及生命的罕见疾病肺动脉高压 (PAH) 的疾病改良疗法。IIa 期试验评估了 CS1 对 PAH 患者的安全性、耐受性和探索性疗效，结果表明 CS1 安全、耐受性良好，并对探索性临床疗效参数产生了积极影响。CS1 研究数据与临床前信息一致，可逆转病理重塑。与全球医疗保健公司 Abbott 达成的合作协议允许 Cereno 在试验中使用其尖端技术 CardioMEMS HF 系统。扩展访问计划使完成 IIa 期试验的患者能够在没有可比替代治疗方案的情况下使用 CS1。 CS1 在美国和欧盟均拥有孤儿药资格。处于 I 期开发的 HDAC 抑制剂 CS014 是一种新型化学实体，正在开发用于治疗罕见疾病特发性肺纤维化 (IPF)。HDAC 抑制剂的临床前研究表明，这些药物可以逆转 IPF 模型中的纤维化。研究还表明，这些药物可以防止肺血管的病理重塑，而肺血管的病理重塑最终会导致许多 IPF 患者出现肺动脉高压。CS014 的临床前研究表明，该药物对逆转纤维化有效果，并且对已建立的 PAH 模型中的病理血管重塑具有剂量依赖性有益作用。总之，这些发现表明 CS014 有可能解决 IPF 发展背后的潜在病理生理学。临床前研究表明，CS014 能够调节血小板活性、局部纤维蛋白溶解和血凝块稳定性，有助于预防血栓形成，而不会增加出血风险。这支持了 CS014 解决 IPF 患者关键未满足需求的潜力。临床前候选药物 CS585 是一种口服、高效且
引用本文：Abdallah DI、de Araujo ED、Patel NH、Hasan LS、Moriggl R、Krämer OH 等。药物化学在靶向 I 类组织学方面取得进展
组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 是一类锌 (Zn) 依赖性金属酶，负责表观遗传修饰。HDAC 主要与在 DNA 水平上调节基因表达的组蛋白有关。这种严格的调节由组蛋白和非组蛋白的乙酰化 [通过组蛋白乙酰转移酶 (HAT)] 和去乙酰化 (通过 HDAC) 控制，这些蛋白会改变 DNA 的卷曲状态，从而影响基因表达作为下游效应。在过去的二十年里，HDAC 得到了广泛的研究，并被应用于一系列疾病，其中 HDAC 失调与疾病的出现和进展密切相关 - 最突出的是癌症、神经退行性疾病、艾滋病毒和炎症性疾病。HDAC 作为这些生化途径的调节剂参与其中，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。本综述总结了为创造 HDAC 抑制剂 (HDACis)，特别是 I 类 HDAC 而做出的药物开发努力，重点关注这些抑制剂的药物化学、结构设计和药理学方面。