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癌症16-00091-1.pdf
简单的摘要：组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂是抗癌药，在血液学恶性肿瘤中具有效率；但是，由于治疗指数狭窄和次优地型选择性，可用代理的实用性受到限制。Bocodepsin（OKI-179）是一种新颖的，可生物可利用的I类靶向Depsipeptide HDAC HDAC抑制剂，在临床前实体瘤模型中具有有希望的抗癌活性。在本人类的第一阶段临床研究中，我们报告了按间歇性和连续给药时间表进行口服口服的OKI-179的安全性和耐受性。OKI-179的高度不良事件发生率良好，这支持了OKI-179与其他靶向抗癌剂成功组合的潜力。OKI-179目前正在与MEK抑制剂Binimetinib结合使用NRAS突变的黑色素瘤患者。
光笼组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为癌症靶向治疗的前体药物
摘要：组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在转录、细胞增殖和迁移的控制中起着关键作用。FDA 批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 在治疗不同的 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤方面表现出临床疗效。然而，由于非选择性抑制，它们表现出广泛的不良反应。避免脱靶效应的一种方法是使用能够在靶组织中控制释放抑制剂的前体药物。在此，我们描述了 HDACi 前体药物的合成和生物学评估，其中光可裂解保护基掩盖了已建立的 HDACi DDK137 (I) 和 VK1 (II) 的锌结合基团。初步脱笼实验证实，光笼蔽的 HDACi pc-I 可以脱保护为其母体抑制剂 I。在 HDAC 抑制试验中，pc-I 仅对 HDAC1 和 HDAC6 表现出较低的抑制活性。光照后，pc-I 的抑制活性显著增加。随后的 MTT 活力测定、全细胞 HDAC 抑制测定和免疫印迹分析证实了 pc-I 在细胞水平上的不活性。光照后，pc-I 表现出明显的 HDAC 抑制和抗增殖活性，与母体抑制剂 I 相当。此外，只有经过光处理的 pc-I 才能在 Annexin V/PI 和 caspase-Glo 3/7 测定中诱导细胞凋亡，这使得 pc-I 成为开发光激活 HDACi 的宝贵工具。
B细胞淋巴瘤中嵌合抗原受体T细胞的其他可能性：联合疗法
+ B细胞血液学恶性肿瘤，随着更多免疫治疗方法的可用性，对常规化疗的需求继续下降。将利妥昔单抗添加到CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）中，将完全缓解（CR）的病例百分比从63％增加到76％，2年的免费生存（EFS）从38％到57％到57％，总体生存率（OS），以及57％至70％至70％（6）。目前，R-Chop（Chop Plus Rituximab）仍然是许多类型B-NHL的标准一线治疗：50％至60％的用R-Chop治疗的患者可实现临床治疗。但是，30％至40％的患者将复发。患有复发/难治性疾病的患者通过二线营救化疗治疗。那些反应的人，然后接受自体干细胞移植（HDC/ASCT）的高剂量化学疗法。不适合HDC/ASCT的患者可能会接受随后的化学疗法。此外，引入靶向药物（例如编程死亡1（PD-1） /程序性细胞死亡凸型1（PD-L1）抑制剂，Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTK）抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）抑制剂（HDAC）抑制剂，在相互重复的b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell beclory bection（HDAC）抑制剂（HDAC）抑制剂（HDAC）中。
评估非混合果糖有机部分的锌螯合能力
摘要组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶是锌依赖性的金属蛋白酶，在包括癌症在内的多种疾病中受管制。大多数临床使用的HDAC抑制剂是羟胺。由于选择性差，药代动力学和有毒副作用而导致其临床使用的局限性保留了非羟氨酸锌结合组（ZBG）的新抑制剂的发展。因此，在这项工作中，采用了计算和化学技术来评估许多具有潜在螯合能力的有机部分的锌离子螯合活性。分子建模研究，包括分子对接，分子动力学模拟和ADMET实验，以评估所选有机部分对HDAC蛋白的潜在螯合活性。选择了所选的部分与锌离子反应以探索螯合倾斜度，并使用红外和紫外线/VIS光谱对所得的络合物进行表征。根据所有发现，反吡啶（化合物1）在硅结合数据中显示出优越性。建模结果得到了实验锌离子螯合趋势的支持。关键词：组蛋白脱乙酰基酶；锌结合组；分子对接；分子动态模拟。
在新的1,2,3,4-四氢吡啶衍生物的新型1,2,3,4-四氢酰胺衍生物中，通过各种芳族接头与HDACS抑制剂相关的羟氨酸部分
二氢吡啶（DHPM）是一类独特的杂环化合物，该化合物由一个含两个氮原子的六个成员环组成。dhpm环由一种极有效的合成策略（称为biginelli反应）合成，通常是单锅多组分反应[1]。由于抗癌药[2]，抗菌[3]，抗氧化剂[4]，抗高血压[5]，抗病毒[6]和抗炎性[7]功能，DHPM的功能引起了重要的重要性，因此由于抗癌[2]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗菌[4]，抗氧化剂[4]，抗菌[3]，抗菌[3]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，DIV [DIV>，，抗氧化剂[3]，抗氧化剂[4]，抗病毒[6]和抗炎能力[7]，在设计新的药剂学运动员方面具有重要的重要性。 Several DHPM derivatives have been marketed as medications and acquired enormous fame which is probably due to the broad spectrum of biological activities of dihydropyrimidines which make them an attractive moiety in designing various medicines such as the anticancer agents 5-fluorouracil and capecitabine, the antimalarial drug pyrimethamine, anti-HIV drug batzelladine A and B and the抗菌剂甲甲氧苄啶[8]。 组蛋白脱乙酰基化是翻译后修饰之一，在几种细胞活性中具有关键作用，例如转录活性和氧气水平检测和适应细胞水平的中心调节[9]。 此过程由组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶控制。 HDAC酶具有18种同工型（1-18）。 同工型（1-11）是Z +2-依赖性酶，（12-18）是NAD +依赖性酶。 HDAC已撤回，抗氧化剂[3]，抗氧化剂[4]，抗病毒[6]和抗炎能力[7]，在设计新的药剂学运动员方面具有重要的重要性。Several DHPM derivatives have been marketed as medications and acquired enormous fame which is probably due to the broad spectrum of biological activities of dihydropyrimidines which make them an attractive moiety in designing various medicines such as the anticancer agents 5-fluorouracil and capecitabine, the antimalarial drug pyrimethamine, anti-HIV drug batzelladine A and B and the抗菌剂甲甲氧苄啶[8]。组蛋白脱乙酰基化是翻译后修饰之一，在几种细胞活性中具有关键作用，例如转录活性和氧气水平检测和适应细胞水平的中心调节[9]。此过程由组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶控制。HDAC酶具有18种同工型（1-18）。同工型（1-11）是Z +2-依赖性酶，（12-18）是NAD +依赖性酶。HDAC已撤回这些酶负责组蛋白的ε-赖氨酸尾巴的催化脱乙酰基化，从而释放了自由胺基团，该胺在生理pH值时会积极充电，并加强了带负电荷的DNA骨链的相互作用，使染色质降低了较不宽松的状态，并降低了透明度的透视率，并降低了具有透明型因素和影响力的易感性和影响力的[10]。
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂 - valproic Acid将人黑色素瘤细胞敏感到达卡巴嗪和PARP抑制剂
摘要：文明疾病被定义为影响很大一部分人群的非传染性疾病。此类疾病的例子是抑郁症和心血管疾病。重要的是，世界卫生组织警告说这两者都会增加。此叙述性评论旨在根据现有文献总结有关CVD和抑郁症的可测量风险因素的可用信息。本文回顾了抑郁症和心血管疾病共存的流行病学和主要危险因素。作者强调，有抑郁症与心血管疾病之间有联系的证据。在这里，我们重点介绍了抑郁症和心血管疾病的常见危险因素，包括肥胖，糖尿病和身体不活动，以及预防和治疗CVD在预防抑郁症和其他精神疾病中的重要性。相反，有效的CVD治疗也可以帮助预防抑郁症并改善心理健康结果。似乎建议出于心脏原因对患者进行抑郁症的筛查测试。重要的是，在接受情绪障碍治疗的患者中，值得控制CVD风险因素，例如，在常规就诊期间检查血压和脉搏。也值得关注CVD患者的心理状况。这项研究强调了跨学科合作的重要性。
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
多种筛查方法显示HDAC6是三阴性乳腺癌中糖酵解代谢的新型调节剂
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的亚型，没有靶向治疗。不幸的是，多达70％的TNBC患者会产生对治疗的抗药性。对化学抗性的已知贡献者是线粒体凋亡信号传导功能失调。我们设置了一个表型小分子筛选，以揭示与线粒体凋亡无关的TNBC细胞中的脆弱能力。使用功能遗传方法，我们确定了“命中”化合物BAS-2具有与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC）的潜在相似作用机理。一种体外HDAC抑制剂测定法证实了该化合物选择性抑制HDAC6。使用最新的乙酰基团质谱法，我们确定了TNBC细胞中HDAC6的糖酵解底物。我们证实，HDAC6的抑制作用或敲除体外和体内都会降低糖酵解代谢。通过一系列公正的筛选方法，我们确定了HDAC6在调节糖酵解代谢中的先前未鉴定的作用。
组蛋白去乙酰化酶复合物 MiDAC 调节神经发育基因表达程序以控制神经突生长
摘要有丝分裂脱乙酰酶复合物 (MiDAC) 是一种最近发现的组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 复合物。虽然其他 HDAC 复合物与神经发生有关，但 MiDAC 的生理作用仍然未知。在这里，我们表明 MiDAC 是神经分化的重要调节器。我们证明 MiDAC 可作为神经发育基因表达程序的调节器，并与神经突生长的重要调节器结合。MiDAC 通过一种暗示启动子和增强子上 H4K20ac 去除的机制上调促神经基因（例如编码分泌配体 SLIT3 和 NETRIN1 (NTN1) 的基因）的表达。相反，MiDAC 通过减少神经发生负调节因子的启动子近端和远端元件上的 H3K27ac 来抑制基因表达。此外，MiDAC 的缺失会导致神经突生长缺陷，可以通过补充 SLIT3 和/或 NTN1 来挽救。这些发现表明 MiDAC 在调节 SLIT3 和 NTN1 信号轴的配体以确保神经突发育的正确完整性方面发挥着至关重要的作用。