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多发性骨髓瘤的靶向治疗
摘要：尽管多发性骨髓瘤的治疗方法不断改进，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物也得到了广泛应用，但其治疗难度依然很大。尽管患者的治疗效果有所改善，但该病仍难免复发，而且在大多数情况下，仍无法治愈。在过去十年中，针对恶性浆细胞增殖和存活所必需的细胞蛋白的新药数量激增。在这篇综述中，我们重点关注新的可用药靶点，这些靶点可开发针对表面抗原（CD38、CD47、CD138、BCMA、SLAMF7、GPRC5D、FcRH5）、表观遗传调节剂抑制剂（如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)）以及针对抗凋亡 (BCL-2)、核糖体 (eEF1A2) 和核输出 (XPO1) 蛋白的药物的单克隆抗体和细胞疗法。
迈克尔·博内利，医学博士
地平线欧洲项目“MDA-RA”，2024 年。FWF Doc.Fund 博士项目，（协调员：Maria Sibilia）“确保宿主免疫 - 消除与破坏 - SHIELD”），首席研究员，约。 300.000 欧元，2024-2028 年 Horizon-Europe 项目“暗物质”（101136582），首席研究员，550.000 欧元，2023 年。Horizon-Europe 项目“挤压”，首席研究员，2022 年 SFB (FWF)：HDAC 作为健康和疾病中 T 细胞介导免疫的调节剂（子项目 F7004），首席研究员，407.526 欧元，2023 - 2027 年 Boehringer 研究合作，首席研究员，15.000 欧元，2022 年 加拉帕戈斯研究基金会资助“用 Filgotinib 治疗的 RA 患者的时间分辨转录组和表观遗传细胞分析”，首席研究员，250.000 欧元，2023 年 GSK 创新医学计划资助“自动化高内涵显微镜：一种新的工具来发现个性化的炎症疾病治疗策略”，首席研究员 180.000 欧元，2022 年 FWF 独立资助“转录因子 NFIL3 对调节性 T 细胞的分子控制”，首席研究员 402.000 欧元，2021 - 2026 年 SFB (FWF)：HDAC 作为健康和疾病中 T 细胞介导免疫的调节剂（子项目 F7004），首席研究员，378.000 欧元，2018 - 2023 年 奥地利国家银行 Jubiläumsfond der Österreichischen Nationalbank（为类风湿性关节炎患者开发新的治疗策略），首席研究员，140.000 欧元，2017 - 2021 年 维也纳市医学科学基金会（类风湿性关节炎患者的 1 型调节性 T 细胞），首席研究员，15.000 欧元，2017 年
白血病中的双激酶靶向治疗
摘要：药物治疗癌症通常基于同时抑制不同的生存途径，以改善治疗结果并降低复发风险。虽然这种策略传统上仅通过同时施用几种药物来实现，但最近开发的多靶向药物（即本质上能够同时靶向几种与癌症发病有关的大分子的化合物）对癌症治疗产生了巨大影响。本综述重点介绍用于急性髓系白血病 (AML)、慢性髓系白血病 (CML) 和淋巴肿瘤的双激酶抑制剂的最新进展，详细介绍临床前研究以及正在进行的临床试验。还简要概述了应用于白血病的双靶向抑制剂（激酶/组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 和激酶/微管蛋白聚合抑制剂）。最后，介绍了最近开发的基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的激酶抑制剂。
用于治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症的抗肿瘤：临床前和观察性研究的证据
图2示意图显示了AD临床前模型中抗塑料神经保护作用的机制。（1）紫杉醇，Peloruside A，Epothilone D和他莫昔芬还原微管稳定性和动态性，从而导致微管功能的恢复。（2）Aβ-靶向药物（Bexarotene，carmustine和imatinib）减轻了β斑块的负担，从而逆转了认知缺陷。（3）自噬诱导剂lonafarnib诱导的Tau病理学的溶酶体清除恢复了认知功能。（4）细胞外Aβ斑块激活神经胶质细胞并诱导衰老的特征。使用鼻溶剂（dasatinib和槲皮素）清除衰老细胞可减少神经炎症，β病理学和认知缺陷。（5）Axitinib调节异常血管生成并纠正脑血管缺陷。（6）HDAC抑制剂伏诺替纳斯特恢复表观遗传平衡并逆转记忆力障碍。（7）Masitinib挽救突触损失可防止认知能力下降。用生物者创建。com。[可以在wileyonlinelibrary.com上查看颜色图]
甲状腺癌治疗中的表观遗传靶点及其抑制剂
摘要：尽管基于关键致癌突变的生物靶向疗法在局部晚期或转移性甲状腺癌的治疗中取得了重大进展，但耐药性的挑战促使我们探索其他潜在有效的靶点。本文回顾了甲状腺癌中的表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA、染色质重塑和 RNA 改变，并更新了用于治疗甲状腺癌的表观遗传治疗药物，例如 DNMT（DNA 甲基转移酶）抑制剂、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、BRD4（含溴结构域蛋白 4）抑制剂、KDM1A（赖氨酸脱甲基酶 1A）抑制剂和 EZH2（zeste 同源物 2 增强子）抑制剂。我们得出结论，表观遗传学有望成为甲状腺癌的治疗靶点，值得进一步进行临床试验。
组蛋白脱乙酰基酶6在病毒感染中的功能，先天...
在组蛋白二乙酰酶家族中，组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）脱颖而出。细胞质IIB类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）家族对于许多细胞功能至关重要。它在先天抗病毒免疫中起着至关重要且有争议的调节作用。本综述总结了我们对HDAC6控制DNA和RNA病毒感染的三种机制的理解的当前状态：细胞骨架调节，宿主先天免疫反应以及宿主或病毒蛋白的自噬降解。此外，我们总结了HDAC6抑制剂如何用于治疗多种疾病，以及其上游信号如何在抗病毒机制中起作用。，这篇综述的发现重点介绍了HDAC6在抗病毒免疫，先天免疫反应和某些疾病方面的新治疗靶标的重要性，所有这些疾病都为针对免疫反应的药物开发提供了有希望的新途径。
g4access识别G Quadruplexes及其与开放的染色质和印迹控制区域的关联
后唑启动子富集于次级DNA结构形成基序中，例如G-四链体（G4S）。在这里，我们描述了“ G4Access”，这是一种通过核酸酶消化与开放染色质相关的分离和序列G4的方法。g4Access是抗体和交联的非依赖性和富集的计算预测G4S（PG4S），其中大多数在体外得到了证实。使用人和小鼠细胞中的G4ACCESS，我们鉴定出与核小体排除和启动子转录相关的细胞类型的G4富集。G4ACCESS允许测量G4配体处理后G4曲目使用的变化，HDAC和G4解旋酶抑制剂。将G4ACCESS应用于来自相互杂交小鼠交叉的细胞表明G4在控制活动印迹区域中的作用。一致地，我们还观察到G4ACCESS峰是未甲基化的，而PG4S的甲基化与DNA上的核小体重新定位相关。总体而言，我们的研究为研究细胞动力学的G4提供了一种新工具，并突出了它们与开放染色质，转录及其对DNA甲基化的拮抗作用的关联。
计算药物重新定位和化合物抗 SARS-CoV-2 作用机制的阐明
COVID-19 危机要求所有生物医学研究领域迅速做出反应。传统药物开发涉及耗时的流程，与在健康和经济紧急情况下确定有效疗法的紧迫性相冲突。药物重新定位，即发现已批准用于不同治疗环境的药物的新临床应用，可以提供有效的捷径，以便及时将 COVID-19 治疗带到床边。此外，计算方法可以帮助进一步加速这一进程。在这里，我们介绍了基于转录组学数据的计算药物重新定位工具的应用，以识别可能能够抵抗 SARS-CoV-2 感染的药物，并提供有关其作用方式的见解。我们认为粘液溶解剂和 HDAC 抑制剂值得进一步研究。此外，我们发现 DNA 错配修复途径受到具有抗 SARS-CoV-2 感染实验性体外活性的药物的强烈调节。完整的结果和方法均已公开。
吲哚或2-氧烷基杂种的主要生物目标作用是有希望的抗增殖剂
吲哚部分被认为是一种独特的核心支架，可以与不同类型的基因和蛋白质结合，并且具有易于合成技术和独家化学特性。这些特征使基于吲哚的支架成为药物化学研究化学家的主要探测器。利用吲哚部分的杂交技术可以提高功效，打击耐药性并降低最终化合物的副作用。 因此，最近已经报道了许多基于吲哚和2-氧气吲哚的杂种，并进行了临床前和临床研究。 但是，除了在不久的将来开发更有效的基于吲哚的脚手座，还可以在多静脉药药物疗法中获得更多的成就，但仍有更多的研究工作对于清楚地了解癌症治疗中的癌症起源和耐药性机制至关重要。 在这项综述研究中引入的这些吲哚和基于2-氧烷基的杂种的有前途的抗增生活性背后，有四种主要机制是蛋白激酶，DNA拓扑异构酶，组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和tubulin聚合抑制活性。 在此，这篇综述将简要说明新合成的吲哚和2-氧气吲哚的混合动力及其多种机制，以展示其有希望的抗增生活性，这将是进一步改善药物发明和消除耐药性问题的方法的宝贵步骤。利用吲哚部分的杂交技术可以提高功效，打击耐药性并降低最终化合物的副作用。因此，最近已经报道了许多基于吲哚和2-氧气吲哚的杂种，并进行了临床前和临床研究。但是，除了在不久的将来开发更有效的基于吲哚的脚手座，还可以在多静脉药药物疗法中获得更多的成就，但仍有更多的研究工作对于清楚地了解癌症治疗中的癌症起源和耐药性机制至关重要。在这项综述研究中引入的这些吲哚和基于2-氧烷基的杂种的有前途的抗增生活性背后，有四种主要机制是蛋白激酶，DNA拓扑异构酶，组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和tubulin聚合抑制活性。在此，这篇综述将简要说明新合成的吲哚和2-氧气吲哚的混合动力及其多种机制，以展示其有希望的抗增生活性，这将是进一步改善药物发明和消除耐药性问题的方法的宝贵步骤。
表观遗传编辑的新兴领域
DNA 甲基化由从头甲基转移酶 DNMT3a 和 DNMT3b 建立，并由 DNMT1 在细胞分裂过程中维持，DNMT1 优先识别半甲基化 DNA 而非非甲基化 DNA。1 DNA 甲基化可被十一种易位甲基胞嘧啶双加氧酶 (TET) 去除，包括 TET1、TET2 和 TET3。2 组蛋白修饰由不同的酶催化。各种组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 催化或去除赖氨酸上的乙酰化。组蛋白甲基转移酶 (HMT) 和脱甲基酶催化或去除赖氨酸上的甲基化，蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 催化组蛋白尾部的精氨酸甲基化。小分子抑制剂是从小分子库中筛选出来的化合物，可干扰特定的生物过程。一些小分子抑制剂针对表观遗传过程，用于基础研究和治疗开发。这些抑制剂的靶标通常是表观遗传标记的写入者或擦除者。DNA 去甲基化剂，如 DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi)，可降低 DNA 甲基化，已用于抗癌治疗。