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治疗charcot-marie-tooth神经病
*通讯作者在：神经肌肉疾病的参考中心和ALS，Chu La Timone，13005法国马赛。电子邮件地址：shahram.attarian@ap-hm.fr（S。Attarian）。缩写：AAV，腺相关病毒； AFO，脚踝矫形器； CMT，Charcot Marie Tooth； CMTN，charcot Marie牙齿神经学评分； CSF1/CSFR1，刺激因子1/刺激因子1受体； CX32，连接蛋白32; EIF2 A，真核引发因子2 a； GABA，γ-氨基丁酸； GJB1，间隙连接蛋白β1； HDAC，组蛋白脱乙酰基酶； HSP，热休克蛋白； ICV，脑室室内；它，室内； MFN，丝曲表示； MNCV，运动神经元速度； MPZ，髓磷脂蛋白零； MTMR，肌管蛋白相关蛋白； NCS，神经传导研究； NEFL，神经感染轻链； nrg，神经糖蛋白； NSAID，非甾体类抗炎性药物； NT-3，Neurotrophin-3; OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停； PMP22，周围髓磷脂蛋白22 DA; SC，Schwann Cell； SORD，山梨糖醇脱氢酶； SSRI，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂； UPR，展开的蛋白质反应。
Notch信号通路
在（S1）位点通过PC5/Furin糖基化和蛋白水解裂解后，成熟的缺口受体是在（S1）位点产生的，并作为异二聚体靶向细胞表面。Notch通过与相邻细胞提出的配体结合而激活。配体内吞作用会产生机械力，以促进结合凹槽受体的构象变化。这种构象变化使Adam Melallalloteases的裂解中的位点S2暴露了S2。juxtamembrane Notch裂解会产生下一个片段，该片段由γ-分泌酶配合物裂解以释放缺口细胞内结构域（NICD）和Nβ肽。nicd进入核与DNA结合蛋白CSL（脊椎动物中的CBF1/RBPJK）相关的细胞核。共激活因子策划者（MAM）识别NICD/CSL界面，该三蛋白复合物募集了其他共激活因子以激活转录。在没有NICD的情况下，CSL可能与无处不在的核心核心（CO-R）和HDAC相关联，以抑制靶基因的转录。
12:30 PM-4：00 PM 2级，展览馆D A001：MAPP
海报会议C 10月14日，星期六| 12:30 pm-4：00 PM 2级，展览馆D LB_C02：AV-380与Cachexia的转移性癌症患者（PTS）结合使用AV-380的1B期剂量升级研究和GDF-15升高。马丁·伯克霍夫（Martin Birkhofer），美国马萨诸塞州波士顿Aveo肿瘤学。LB_C03：蛋白质翻译抑制作用会强制组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性，从而导致协同胰腺癌细胞死亡。Maryam Safari，美国纽约哥伦比亚大学医学中心。LB_C04：新型的口服生物利用的大环，靶向细胞周期蛋白A和B在乳腺癌患者衍生的异种移植模型中引起抗肿瘤活性。Mariana Paes Dias，Vall D'Hebron肿瘤学研究所，西班牙巴塞罗那。lb_c05：一种新的方法，是通过血管靶向的光动力疗法对帕德氏菌素内血管内激活进行主要动脉参与的不可切除的胰腺癌的新方法。dina Preise，Impact Biotech Ltd，韦兹曼科学学院，内斯·西奥纳（Ness Siona），以色列Rehovot。LB_C06：利用新型的HDAC抑制剂Bocodepsin（OKI-179）克服三阴性乳腺癌中的阿霉素耐药性。Stephen G. Smoots，Cu Anschutz，美国丹佛，美国。lb_c07：利用Bcl-2抑制剂（Venetoclax）克服三阴性乳腺癌中的阿霉素耐药性。埃文·杜斯（Evan Dus），科罗拉多州科罗拉多大学，美国阿罗拉，美国。LB_C09：QTX3034，一种有效的多KRAS抑制剂，与EGFR抑制剂协同作用，并增强了抗肿瘤活性。Sarah Truong，Rakovina Therapeutics，不列颠哥伦比亚省加拿大温哥华。Jillian M. Silva，Quanta Therapeutics，南旧金山，美国加利福尼亚州。 lb_c10：一种口服的小分子抑制剂，用于合成MYC表达肿瘤的致命靶向。 Thaddeus D. Allen，抗癌Bioscience，Inc。，美国加利福尼亚州旧金山。 lb_c11：PARP1/2和HDAC酶的小分子双功能抑制剂。 lb_c12：Alisertib和pembrolizumab在RB缺陷的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中。 Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。 LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。 凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。 LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。 迈克尔·J·埃克（Michael J.Jillian M. Silva，Quanta Therapeutics，南旧金山，美国加利福尼亚州。lb_c10：一种口服的小分子抑制剂，用于合成MYC表达肿瘤的致命靶向。Thaddeus D. Allen，抗癌Bioscience，Inc。，美国加利福尼亚州旧金山。lb_c11：PARP1/2和HDAC酶的小分子双功能抑制剂。lb_c12：Alisertib和pembrolizumab在RB缺陷的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中。Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。 LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。 凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。 LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。 迈克尔·J·埃克（Michael J.Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。迈克尔·J·埃克（Michael J.
HER2阴性乳腺癌靶向治疗新进展
乳腺癌在女性中发病率极高，发病率和死亡率位居女性肿瘤之首。随着分子生物学和基因组学的不断发展，分子靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究最活跃的领域之一，也取得了令人瞩目的成就。但分子靶向治疗主要针对HER2阳性乳腺癌，对HER2阴性乳腺癌尚未取得满意的疗效。本文从PI3K/AKT信号通路、DDR、血管生成、细胞周期、乳腺癌干细胞等方面阐述了可能用于乳腺癌治疗的潜在靶点，并探索了可能用于HER2阴性乳腺癌治疗的抑制剂，如抑制PI3K/AKT信号通路的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、m-TOR抑制剂，抑制血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂，阻滞细胞周期的CDK抑制剂、aurora激酶抑制剂、HDAC抑制剂，以及目前已经研发成功的针对乳腺癌干细胞的药物，旨在为HER2阴性乳腺癌的治疗提供新的思路和策略。
腹膜和十二指肠的低粘性胃癌...
研究了四名粘性胃癌较差的患者。 分析的类型包括肠道（C1），标志环单元（C2和C4）和未指定的（C3）。 患者C4表现出胃胃肠道的十二指肠浸润。 尽管进行了几次诊断测试和治疗，但不可能确定肿瘤向十二指肠扩展或改善患者的进展。 肿瘤的测序鉴定出CREBBP中的突变，其变体呈现了精氨酸替代半胱氨酸，TP53癌基因中的突变并未改变氨基酸苏氨酸的位置（Thr125 =）。 C1，C2和C3病例在健康和肿瘤胃中进行蛋白质组学分析。 蛋白质与CREBBP和TP53基因相关的蛋白质，与精氨酸和半胱氨酸，组蛋白HAT和HDAC相关的其他蛋白质，以及泛素 - 蛋白酶体系统的蛋白质。 使用XLSTAT程序，观察到SDCBP，NCBP1，MGMT，RARS，HDAC1，UBE1和UBE2K蛋白的表达显着差异，突出了它们作为这种类型胃癌的生物标志物的潜力。 在实验研究中，Inobrodib在调节p300/cbp和使用MC-tRNA纠正突变引起的氨基酸误差方面显示出疗效。 另外，已经提出了靶向蛋白质降解研究了四名粘性胃癌较差的患者。分析的类型包括肠道（C1），标志环单元（C2和C4）和未指定的（C3）。患者C4表现出胃胃肠道的十二指肠浸润。尽管进行了几次诊断测试和治疗，但不可能确定肿瘤向十二指肠扩展或改善患者的进展。肿瘤的测序鉴定出CREBBP中的突变，其变体呈现了精氨酸替代半胱氨酸，TP53癌基因中的突变并未改变氨基酸苏氨酸的位置（Thr125 =）。C1，C2和C3病例在健康和肿瘤胃中进行蛋白质组学分析。蛋白质与CREBBP和TP53基因相关的蛋白质，与精氨酸和半胱氨酸，组蛋白HAT和HDAC相关的其他蛋白质，以及泛素 - 蛋白酶体系统的蛋白质。使用XLSTAT程序，观察到SDCBP，NCBP1，MGMT，RARS，HDAC1，UBE1和UBE2K蛋白的表达显着差异，突出了它们作为这种类型胃癌的生物标志物的潜力。在实验研究中，Inobrodib在调节p300/cbp和使用MC-tRNA纠正突变引起的氨基酸误差方面显示出疗效。另外，已经提出了靶向蛋白质降解
分子诊断和治疗的慢性粘膜念珠菌病的进展
慢性粘膜念珠菌病（CMC）的特征在于皮肤，指甲和粘膜念珠菌的复发或持续感染。这是一种自身免疫缺陷或免疫失调引起的一种罕见且严重的疾病。尽管如此，CMC的诊断和治疗仍然带来显着挑战。错误或延迟的诊断仍然很普遍，而传统抗真菌剂的长期效用通常会引起不良反应，并促进获得的抵抗力的发展。此外，在传统抗真菌剂治疗期间可能会发生疾病复发。在这篇综述中，我们描述了CMC分子诊断和治疗方法的进步。遗传和生物分子分析越来越多地用作临床表现和真菌检查的辅助作用，以准确诊断。同时，包括Janus激酶（JAK）抑制剂，造血干细胞移植（HSCT），细胞因子治疗，新型抗真菌剂和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂的一系列治疗干预措施已整合到临床实践中。我们旨在探索对CMC早期确认以及这些患者的新治疗选择的见解。
2010 年以来黑色素瘤 3 期临床试验趋势
摘要：背景：目前正在研究多种药物和治疗方式，以改善当前的黑色素瘤治疗方案。本综述概述了晚期黑色素瘤临床试验投资趋势，并预测了黑色素瘤治疗的预期变化，重点是探索性药物机制。方法：我们回顾了自 2010 年以来注册、介入和 3 期皮肤黑色素瘤临床试验的 9 个国际临床试验数据库。结果：73 项试验研究了晚期（III 期和 IV 期）黑色素瘤的药物疗法。在 32%（23/73）的晚期黑色素瘤药物治疗试验中研究了探索性机制。大多数探索性药物试验包括免疫治疗药物机制（15/23 项试验）。两种探索性机制显示出希望：抗 LAG3 抗体 relatlimab 和半抗原修饰疫苗 MVax。许多 (52%) 探索性机制试验正在进行中，包括使用过继细胞转移免疫疗法、树突状细胞疫苗疗法和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂等。结论：由于大多数临床试验都侧重于之前批准的药物机制，因此范式改变的治疗很可能涉及在新的治疗环境或组合中使用这些疗法。自 2010 年以来，只有 2 种探索性药物机制在 3 期试验中取得了有希望的结果，尽管目前许多其他试验正在进行中。
分子对接，MD模拟，合成，DFT和生物学评估以及与Para Nitro苯基
伏诺替纳斯特的结构特征显示了三个部分，例如表面识别苯甲酰胺，接头己酰基和金属结合羟氨酸。在这项工作中，用取代的苯基环改变了表面识别组，咪唑基 - 三唑组用相同的金属结合羟氨基酸更改了接头组，最后设计了（F1-F4）分子。然后将所有设计的分子对接使用HDAC 2（4LXZ）受体。f4显示-8.7 kcal/mol的最大结合能，标准vornostat显示-7.2 kcal/mol。所有设计的分子都是使用gromacs软件模拟的分子动力学，以确定RMSD，RMSF，SASA和氢键的数量。所有仿真数据显示配体和受体之间的良好相互作用。然后，所有分子均由三个部分合成：a。二硝基苯基连接的三唑羟酸的合成，b。取代的恶唑酮衍生物的合成和c。在最后一步中，对替代的恶唑酮衍生物和二硝基苯基链接的三唑羟氨基酸反应，以产生最终的分子集（F1-F4）。DFT分析确定，F4以良好的亲电性而出现为最反应性分子。此外，对乳腺癌细胞系的体外抗增殖活性表明，F4是所有合成分子中最有效的抗癌分子。
1995 年至 2016 年 65 岁以下套细胞淋巴瘤患者的生存趋势：基于 SEER 的分析
治疗选择主要取决于年龄（65 岁以下或 65 岁以上）和合并症（4）。我们的研究重点关注年轻 MCL 患者（年龄 ≤ 65 岁）的生存趋势，因为他们比老年人更健康，治疗相关并发症更少，因此可以更好地反映治疗策略的转变。2000 年之前，以 CHOP 为基础的诱导化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）是年轻 MCL 患者的标准治疗（7）。标准 CHOP 方案的完全缓解 (CR) 率低，中位生存期在 2 至 5 年之间。 2001 年至 2012 年间，包含利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷 (HDAC) 的强化免疫化疗方案，随后进行巩固性自体干细胞移植 (ASCT)，通过改善年轻患者的反应质量和持续时间，首次在侵袭性 MCL 的临床管理方面取得了突破。这些方案包括交替 R-CHOP/R- DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂）、Nordic MCL2 方案（利妥昔单抗与剂量递增的环磷酰胺和阿霉素、长春新碱、泼尼松 [R-maxi-CHOP] 与 HDAC 交替）、MD Anderson 方案（超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替与利妥昔单抗 [R-hyper- CVAD/MA]），并在 10 年内实现中位总生存期 (OS)（8 – 13）。然而，这些疗法并不代表治愈方法，并且与急性和长期毒性有关。 2013 年至 2016 年期间，以布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂为首的新型药物以及来那度胺、硼替佐米、替西罗莫司和维奈克拉等其他口服药物代表了临床革命的第二波浪潮，这些药物通常耐受性良好且有效，显著改善了 MCL 患者的治疗选择和预后 ( 14 , 15 )。使用无化疗诱导将减轻毒性和第二种癌症的风险，这些风险与这些患者使用强化化学免疫治疗方案有关。一系列临床试验证实了这些方案和药物的效果。然而，由于临床试验的资格标准严格，病情较轻且没有并发症的患者更有可能被选中参与这些试验，从而限制了结论的普遍性。此外，之前的临床试验侧重于特定的治疗方案，因此无法预测整个人群的总体生存趋势。由于这些限制，基于一般患者人群的研究可以更实际地估计新药物和新方案的效果。之前使用监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据的研究分析了治疗模式变化对 MCL 生存趋势的影响；然而，这些研究没有正确考虑靶向治疗的时代（16-19）。基于一般患者人群的研究有助于确定新药物和新方案如何影响现实世界中的生存。在这些条件下，我们试图证明我们的假设，即年轻患者的生存率在代表 MCL 各自主要临床治疗的连续时期（或时代）内有所提高。
发现头颈癌的药物再利用候选药物：系统药物基因组学数据分析的见解
目前缺乏针对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的有效治疗选择。我们利用 PRISM 再利用数据集中用 4,518 种化合物筛选的 28 种 HNSCC 细胞系的药物反应和基因组数据来发现用于 HNSCC 的再利用药物候选物。总共确定了 886 种活性化合物，包括 418 种靶向癌症化合物、404 种非肿瘤化合物和 64 种化疗化合物。靶向癌症化合物中作用机制最强的类别包括 PI3K/AKT/MTOR、EGFR 和 HDAC 抑制剂。我们已将 36 种具有丰富杀伤活性的化合物列入候选名单，用于 HNSCC 的再利用。综合分析证实，EGFR 配体（AREG、EREG、HBEGF、TGFA 和 EPGN）的平均表达与奥希替尼敏感性相关。发现新的假定反应生物标志物（包括参与免疫信号传导和细胞周期的生物标志物）分别与 MEK 抑制剂的敏感性和耐药性有关。我们还开发了一个 RShiny 网页，以促进交互式可视化，从而为 HNSCC 药物再利用提供进一步的假设生成。我们的研究提供了丰富的 HNSCC 药物敏感性资料参考数据库，为探索优先候选药物中的潜在反应生物标志物提供了机会。我们的方法还可以揭示其他癌症药物再利用的见解。