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针对组蛋白去乙酰化酶在心脏疾病中的应用
组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 催化组蛋白和非组蛋白上乙酰化修饰的去除，从而调节基因表达和其他细胞过程。HDAC 抑制剂 (HDACi) 是一种已获批准的抗癌药物，有望成为治疗心脏病的新疗法。在许多心脏病临床前动物模型中都观察到了 HDACi 的心脏保护作用。已经开发了遗传小鼠模型来了解每种 HDAC 在心脏功能中的作用。一些发现是有争议的。在这里，我们概述了 HDACi 和 HDAC 在生理或病理条件下如何影响心脏功能。我们重点关注锌依赖性经典 HDAC 的体内研究，强调涉及心脏肥大、心肌梗死 (MI)、缺血性再灌注 (I/R) 损伤和心力衰竭的疾病状况。特别是，我们回顾了无偏组学研究如何帮助我们理解 HDACi 和 HDAC 对心脏影响的潜在机制。
非小细胞肺癌中的组蛋白脱乙酰基酶抑制：炒作还是希望？
表观遗传调节，包括乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化，在基因表达的调节中起关键作用。组蛋白乙酰化 - 组蛋白乙酰转移酶（HATS）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的活性之间的平衡 - 是关键的表观遗传事件之一。我们对HDAC在癌症中的作用的理解正在发展。许多HDAC同工酶在多种恶性肿瘤中过表达。异常组蛋白乙酰化与肿瘤抑制基因失调有关，导致几种实体瘤和血液学恶性肿瘤的发展。临床前研究表明，HDAC-1基因表达与肺癌进展有关。组蛋白低乙酰化与肺腺癌中更具侵略性的表型有关。HDAC抑制剂（HDACI）具有多效细胞作用，并诱导凋亡基因/蛋白质的表达，导致细胞分化和/或细胞周期停滞，抑制血管生成，并抑制过渡到间质表型。 因此，用HDACI治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中显示出抗增殖活性。 尽管在临床前研究中有希望的结果，但HDACI在肺癌临床试验中仅显示出适度的单药活性。 HDAC激活被认为是引起化学疗法，分子靶向治疗和免疫检查点抑制的机制之一。 因此，将HDACI与这些试剂相结合以增强其效率或反向抵抗力的兴趣越来越大。HDAC抑制剂（HDACI）具有多效细胞作用，并诱导凋亡基因/蛋白质的表达，导致细胞分化和/或细胞周期停滞，抑制血管生成，并抑制过渡到间质表型。因此，用HDACI治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中显示出抗增殖活性。尽管在临床前研究中有希望的结果，但HDACI在肺癌临床试验中仅显示出适度的单药活性。HDAC激活被认为是引起化学疗法，分子靶向治疗和免疫检查点抑制的机制之一。因此，将HDACI与这些试剂相结合以增强其效率或反向抵抗力的兴趣越来越大。在本文中，我们回顾了在NSCLC中使用HDACI的可用临床前和临床证据。我们还审查了排除HDACI作为癌症疗法和未来方向的广泛临床实用性所面临的挑战。
Cereno Scientific的HDACI CS014成功完成了其I期试验的第一部分，以单个上升剂量评估安全性（S
Cereno Scientific（NASDAQ First North：CRNO B）是一种创新的生物技术开创性治疗方法，可为患有罕见的心血管和肺部疾病的人延长和延长寿命，今天宣布，在没有任何安全性的健康志愿者的I阶段试验中，药物候选CS014已完成了这两个阶段的第一部分。CS014是一种新型的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，为罕见的疾病特发性肺纤维化（IPF）开发了疾病调整潜力。I期试验打算评估人类CS014的安全性，并分为两个部分 - 单个上升剂量部分（SAD）和多个上升剂量部分（疯狂）。审判的第二部分（MAD）目前正在根据计划中进行，预计将在2025年中期完成I期试验。HDACI CS014有可能改变IPF的治疗景观。候选药物CS014是一种新的化学实体，通过HDACI起作用，具有强大的血管重塑作用和疾病改良潜力，如临床前研究所见。通过临床前研究证明了HDACIS的潜力，包括在PAH动物模型中逆转肺血管的病理重塑和抗纤维化作用，以及在广泛的脉管系统中的体内抗直血栓作用。这些特性与特发性肺纤维化（IPF）的关键疾病机制保持一致，并满足了很大的未满足医疗需求。HDACI CS014具有安全性和功效概况，尽管IPF治疗当前，但仍与剩余的重要医疗需求一致。我们的CRO合作伙伴CTC在Uppsala进行的CS014 I期试验的第一部分探讨了30名患者的CS014单升口服剂量（SAD）的安全性，耐受性和药代动力学（PK）。该试验的第一部分已成功完成，结果表明CS014表现出可接受的安全性，支持其进一步的临床开发潜力。“我们对CS014阶段试验的进度感到满意，并热切期望其在2025年中的完成。成功完成单个上升剂量（SAD）部分提供了HDACI CS014的有利安全性的强烈初步验证。“我们认为，我们的新型HDACI CS014有可能成为满足罕见病IPF的高未满足临床需求的重要治疗。市场上有一个空隙，可用于安全且耐受良好的新型药物，其概况介绍了IPF疾病及其进展的潜在病理生理学。CS014的目标是成为一种安全，耐受性良好的口服药物，具有改善疾病的能力，因此具有巨大的市场潜力。第一阶段试验是一项开放标签的，旨在评估单个和多个上升口服的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的旨在评估安全性，耐受性，药代动力学（PK）
光笼组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为癌症靶向治疗的前体药物
摘要：组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在转录、细胞增殖和迁移的控制中起着关键作用。FDA 批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 在治疗不同的 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤方面表现出临床疗效。然而，由于非选择性抑制，它们表现出广泛的不良反应。避免脱靶效应的一种方法是使用能够在靶组织中控制释放抑制剂的前体药物。在此，我们描述了 HDACi 前体药物的合成和生物学评估，其中光可裂解保护基掩盖了已建立的 HDACi DDK137 (I) 和 VK1 (II) 的锌结合基团。初步脱笼实验证实，光笼蔽的 HDACi pc-I 可以脱保护为其母体抑制剂 I。在 HDAC 抑制试验中，pc-I 仅对 HDAC1 和 HDAC6 表现出较低的抑制活性。光照后，pc-I 的抑制活性显著增加。随后的 MTT 活力测定、全细胞 HDAC 抑制测定和免疫印迹分析证实了 pc-I 在细胞水平上的不活性。光照后，pc-I 表现出明显的 HDAC 抑制和抗增殖活性，与母体抑制剂 I 相当。此外，只有经过光处理的 pc-I 才能在 Annexin V/PI 和 caspase-Glo 3/7 测定中诱导细胞凋亡，这使得 pc-I 成为开发光激活 HDACi 的宝贵工具。
HDAC抑制剂CI-994在学习后通过促进突触和细胞内通信
长期记忆的形成依赖于突触可塑性，神经元活性依赖性基因转录和表观遗传修饰。多项研究表明，HDAC抑制剂（HDACI）治疗可以增强这些过程的各个方面，从而充当假定的认知增强子。但是，他们的作用方式尚未完全理解。特别是目前尚不清楚没有底物特异性的HDACIS的全身应用如何靶向促进记忆锻炼的途径。在这项研究中，我们探讨了由I级HDACI CI-994诱导的电生理，转录和表格响应，并结合了小鼠的上下文恐惧调节（CFC）。我们表明，CI-994 - 介导的记忆形成的改善伴随着增强的长期增强海马的增强，这是由CFC募集的大脑区域，而不是在Striatum中，而不是主要与恐惧学习有关的大脑区域。此外，使用大量和单细胞RNA测序的组合，我们发现，与CFC配对时，HDACI治疗在齿状Gyrus（dg）中尤其强烈地参与了海上校园中的突触可塑性基因表达。最后，使用DG神经元的染色质免疫沉淀 - 测序（CHIP-SEQ），我们表明需要进行HDACI应用和调节的组合作用，以引起增强剂增强剂hishancer His-Tone乙酰化在不足以改善内存性能的途径中。一起，这些结果表明，全身性HDACI给药放大了大脑区域特定过程，这些过程自然地通过学习诱导。
神经肿瘤学
摘要背景。开发合理的联合疗法是克服胶质母细胞瘤 (GBM) 固有治疗耐药性的关键。我们旨在通过用溴结构域和额外末端基序 (BET) 蛋白抑制剂扰乱 GBM 细胞来发现新的可用药物靶点，以揭示可能对第二种药物敏感的癌症相关弱点。BET 蛋白是表观遗传调节剂，与癌症中的原癌基因过表达有关。方法。用 BET 抑制剂 (BETi) JQ1 在 48 小时内处理 GBM 衍生的球线，然后进行 RNA 测序。通过染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 研究了四种染色质标记。在体外和原位异种移植中对感兴趣的特征进行了功能验证。评估了联合疗法的协同作用。结果。 JQ1 显著调节的癌症相关通路包括干扰素 α (IFN- α ) 反应基因和对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 的反应特征。IFN 特征让人联想到由 CD274 (PD-L1) 组成的 GBM 衍生的 IFN 特征。功能通路分析表明，JQ1 直接作用于 IFN 反应基因的转录水平，而不是通过典型的 JAK/STAT 通路。这与 JQ1 调节的表达以及 BRD4 和 Pol II 在 IFN 特征基因处的占有率一致，支持直接的机制相互作用。最后，我们表明 HDACi 与 JQ1 相结合可协同降低 GS 系的细胞活力。结论。我们的方法确定了 BETi 诱导的癌症相关通路中的脆弱性，可能适合协同组合疗法，例如与 HDACi 结合。 BETi 对 GBM 细胞中 IFN 反应基因（包括 CD274）的直接抑制作用表明肿瘤免疫格局的调节，值得进一步研究。
Zingiberene，一种非锌结合I类HDAC抑制剂
背景：即使许多组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）已被批准用于治疗不同类型的癌症的治疗，而其他人正在临床试验中用于治疗神经退行性疾病的临床试验，与可用HDACI的临床使用相关的主要问题是他们的低质素选择性，这会导致其不良的效果和不可避免的效果。以前，我们证明了标准化的Zingiber officinalis roscoe根茎提取物（ZOE）在神经病模型中通过HIBITION中的HDAC1通过HDAC1降低了神经炎症，并且该活性与萜烯级分。假设/目的：这项工作的目的是确定负责HDAC1活性的ZOE成分，并研究其在创伤引起的神经性疼痛中的可能应用。方法：ZOE及其萜烯馏分（ZTE）抑制HDAC和SIRT同工型活性并在体外评估蛋白质表达的能力。然后，采用基于结构的虚拟筛选方法来预测哪种组成部分可能是该活动的原因。在下一步中，在神经炎症的体外模型和外周神经病（SNI）的体内模型中测试了所选化合物的活性。结果：在HDAC1、2和6同工型上的ZOE比ZOE更有效，而ZOE在HDAC8上更为活跃。zingiberene（Zng）是最有前途的HDAC1抑制剂，其IC 50的2.3±0.1 µM。基于分子对接提出了一种非锌结合抑制作用。此外，ZnG的口服降低了距施用60分钟后神经病的动物的热痛觉过敏和机械性异常性，并降低了脊髓小胶质细胞中的HDAC-1水平。结论：我们发现了HDAC I类的一种新的非Zinc依赖性抑制剂，并在与创伤相关的神经性疼痛形式中进行了治疗性应用，其中HDAC1的小胶质细胞脊柱过表达发生。与其他HDAC抑制剂相比，非锌结合机制具有降低靶向效应的潜力，从而导致更高的选择性和更好的安全性。
认知表观遗传启动：利用组蛋白乙酰化记忆改善
多次研究发现，通过组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）治疗增加组蛋白乙酰化可以减轻记忆和挽救认知障碍，但其作用方式尚未完全理解。尤其是尚不清楚HDACIS在系统上应用和缺乏基因组靶标的选择将如何专门改善与内存相关的分子过程。这种特殊的山丘的一种理论称为认知表观遗传启动（CEP），根据该理论，HDACIS通过促进通过学习自身刺激的神经可塑性相关基因的表达来促进记忆。在这篇综述中，我们总结了支持CEP的实验证据，描述了HDACIS的新发现的靶向效应，并突出了药物诱导的CEP和自然发生的CEP之间的相似性。理解CEP的基本机制鉴于HDACIS作为认知增强剂的临床前前提很重要。
HDAC 和 HDAC 抑制剂在癌症发展和治疗中的作用
在过去的几十年中，人们已经清楚地认识到表观遗传异常可能是癌症的标志之一。例如，组蛋白的翻译后修饰可能通过调节基因转录、染色质重塑和核结构在癌症的发展和进展中发挥关键作用。组蛋白乙酰化是一种研究充分的翻译后组蛋白修饰，受组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的相反活性控制。通过去除乙酰基，HDAC 可逆转染色质乙酰化并改变致癌基因和肿瘤抑制基因的转录。此外，HDAC 可去乙酰化多种非组蛋白细胞底物，这些底物控制着包括癌症发生和进展在内的多种生物过程。本综述将讨论 HDAC 在癌症中的作用以及 HDAC 抑制剂 (HDACi) 作为癌症治疗的新兴药物的治疗潜力。
引入针对 HDAC 的放射性药物用于胶质母细胞瘤成像和治疗
摘要：尽管胶质母细胞瘤 (GB) 的多模态治疗最近取得了进展，包括手术、放疗、化疗和靶向治疗，但总体预后仍然很差。GB 治疗的一个有趣靶点是组蛋白去乙酰化酶家族 (HDAC)。由于 HDAC 抑制剂对 DNA 修复、细胞增殖、分化、凋亡和细胞周期等具有多效性作用，在过去十年中作为抗癌药物受到了广泛关注。尽管已知其潜在机制，但其治疗活性尚不明确。在这篇综述中，对用于 GB 治疗的 HDAC 抑制剂的现状进行了广泛的概述，然后概述了当前的 HDAC 靶向放射性药物。对 HDAC 表达或活性进行成像可以提供有关 HDAC 酶在胶质瘤形成中的作用的关键见解，从而确定可能受益于 HDACi 靶向治疗的患者。