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针对胆管癌中的癌症干细胞（综述）
摘要。胆管癌的发病率在过去 50 年中稳步上升，但由于该疾病对非手术治疗干预具有很强的抵抗力，因此存活率仍然很低。胆管癌中表达癌症干细胞标志物，表明它们在该疾病的生理学中起着重要作用。癌症干细胞通常与肿瘤复发和对多种治疗策略的获得性耐药性有关，包括化疗、放疗和免疫检查点抑制剂。根除癌症干细胞的新型靶向疗法可能有助于克服胆管癌的治疗耐药性并降低复发率。先前已记录了几种信号通路来调节癌症干细胞的发展和存活，包括 Notch、janus 激酶/STAT、Hippo/yes 相关蛋白 1 (YAP1)、Wnt 和 Hedgehog 信号。尽管已经开发出针对这些通路的药物，但临床试验中仅报告了适度的效果。 Hippo/YAP1 信号通路因参与上皮间质转化、细胞粘附、器官形成和肿瘤发生而成为癌症干细胞研究领域的前沿。本文回顾了胆管癌癌症干细胞研究的最新发现，并讨论了该疾病中癌症干细胞的潜在治疗靶向性。
Tb 基二十面体中的磁性和拓扑结构......
准晶体（QC）具有独特的晶格结构，具有传统晶体所禁止的旋转对称性。其电学性质尚待完全了解，而磁长程有序是否能在准晶体中实现一直是一个存在已久的问题。最大的困难是缺乏微观理论来分析晶体电场（CEF）对准晶体中稀土原子的影响。这里我们展示了对Tb基准晶体中CEF的完整微观分析。我们发现由CEF引起的磁各向异性对于在Tb原子所在的二十面体上实现独特的磁纹理起着关键作用。我们对基于磁各向异性的最小模型的分析表明，以拓扑电荷为1为特征的刺猬长程有序在Tb基准晶体中是稳定的。我们还发现旋转矩态以异常大的拓扑电荷3为特征。结果表明，通过控制三元化合物中非稀土元素的成分，可以改变磁性结构和拓扑状态。我们的模型有助于理解稀土基量子阱和近似晶体中的磁性和拓扑性质。
肝细胞癌的新分子靶标
在全球范围内，肝细胞癌（HCC）是癌症和癌症相关死亡的主要原因。局部区域治疗对晚期HCC患者的治疗功效仍然很低，这会导致预后不佳。索拉尼用于治疗HCC的发展导致了针对该疾病的分子靶向疗法的新时代。然而，据报道，索拉非尼治疗组中的总体生存率几乎不高于对照组。因此，在这篇评论中，我们描述了开发更有效的靶向疗法以管理高级HCC的重要性。最近对几种癌症分子信号通路的最近研究为开发针对这些信号通路关键成员的分子疗法提供了一些见解。蛋白质涉及刺猬和缺口信号通路，类似polo样激酶1，精氨酸，组蛋白脱乙酰基酶和Glypican-3可能是治疗HCC的潜在靶标。由于抑制性反馈机制的发展和诱导化学耐药性，单一疗法的治疗功效有限。因此，重点是发展个性化和组合分子靶向疗法，这些疗法可以作为改善HCC管理的理想治疗策略。
罕见的畸形全脑脑
抽象背景。全脑脑是罕见的（1/16,000个Livebirths），并且在早期胚胎发生期间发生严重的脑恶性肿瘤。畸形源于缺乏或不完整的前脑分裂，与改变的胚胎模式有关。目标。叙事审查，以识别和评估有关非遗传风险因素的证据。结果。所涉及的基因包括Sonic Hedgehog，锌指蛋白，六个同源物3。具有周围感受性高血糖的植物糖尿病是主要的非遗传危险因素。神经外胚层中氧化应激的增加，特别是神经rest细胞，似乎是主要机制。几种广泛的污染物，包括无机的ARSE-NIC，PFA和PCB，可能会通过改变元素因素（包括脂质和胰岛素）来增加造口前糖尿病的风险。“易感性受试者稀有暴露量”的情况表明，暴露于饮食污染物可能会增加植物前糖尿病的风险，因此在易感胚胎中会增加全脑脑的风险。结论。这种复杂的途径是合理的，值得研究；更重要的是，它突出了评估风险因素以及相关的不确定的重要性，以支持多因素畸形的主要预防策略。
通讯
亲爱的家长/监护人 本周在学校学习了许多有趣的事情。孩子们特别喜欢在森林学校度过的时光。松鼠班做了一些美味的香蕉煎饼，野兔班喜欢搭建窝棚。苍鹭班也喜欢户外活动，他们利用校园勾画一些土地和城市景观。我们的刺猬幼儿园班已经开始在大厅里固定活动。他们使用软球或铁环在宽敞的室内空间探索和玩耍。我们即将进行一些精彩的投掷和接球活动！在学校的另一端，翠鸟班在体育课的电路课上挥汗如雨。我们一些班级的设计和技术项目即将进入最终成品阶段。瓢虫班创造了美妙的游乐场，狐狸班使用电路制作了巧妙的棋盘游戏。大黄蜂班用英语写了精彩的故事。他们理所当然地为他们的“长篇写作”感到自豪，这显示出了毅力和写作耐力。
甲硫替平可增强针对耐药黑色素瘤细胞的化疗疗效
摘要：我们之前曾报道过，甲硫替平是一种小分子，被称为非选择性血清素 5-HT 受体拮抗剂，可抑制 Hedgehog 受体 Ptch1 的阿霉素流出活性，并增强阿霉素对肾上腺皮质癌细胞的细胞毒性、促凋亡、抗增殖和抗克隆形成作用。本文表明，甲硫替平还可抑制阿霉素流出，并增加内源性过表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞中的阿霉素细胞毒性。患有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者可使用 BRAF V600E 抑制剂维莫非尼治疗，通常与 MEK 抑制剂曲美替尼联合使用。几乎所有患者最终都会对治疗产生耐药性，导致病情进展。本文报告称，甲硫替平通过增强维莫非尼和曲美替尼对这些细胞的细胞毒性，导致黑色素瘤细胞死亡，从而克服了 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的耐药性。我们观察到，在维莫非尼中添加甲硫替平比单独使用维莫非尼更有效地阻止了耐药黑色素瘤细胞的迁移。我们的研究结果进一步证明，Ptch1 药物外排抑制可提高抗癌治疗的有效性，并克服表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞的耐药性。
重新利用伊曲康唑作为治疗恶性肿瘤的一种有前景的治疗策略
了解癌症生物学和开发新型癌症治疗药物一直是癌症研究人员的目标。然而，新药的研发受到其漫长的开发时间、高昂的成本、高监管障碍和惊人的失败率的阻碍。鉴于癌症治疗药物开发的挑战，替代策略，特别是重新利用已获批用于其他适应症的“旧”药物，具有吸引力。伊曲康唑是 FDA 批准的三唑类抗真菌药物，已在临床上使用 30 多年。最近的药物重新利用筛选显示伊曲康唑通过抑制血管生成和多种致癌信号通路发挥抗癌活性。为了探索伊曲康唑在不同类型恶性肿瘤中的潜在用途，我们检索了与伊曲康唑在癌症中相关的已发表文献，并回顾了伊曲康唑在临床前和临床癌症研究中的作用机制。目前研究预测hedgehog信号通路是伊曲康唑抑制多种实体癌和血液癌的主要靶点，随着临床试验结果的公布，伊曲康唑有望成为一种新型抗肿瘤药物，可与一线抗肿瘤药物联合使用。
单细胞全虫 Capsaspora owczarzaki 的基因组编辑表明 Hippo 通路在多细胞形态发生中起着前生动物的作用
摘要动物发育由一组非常小的典型信号通路介导，例如 Wnt、Hedgehog、TGF-β、Notch 和 Hippo 通路。尽管曾被认为仅存在于动物中，但最近的基因组测序揭示了这些通路的组成部分也存在于动物最亲近的单细胞亲属中。这些发现引发了人们对这些发育通路的祖先功能及其在动物多细胞性出现中的潜在作用的疑问。在这里，我们通过开发对 Capsaspora owczarzaki 进行基因操作的技术，首次对单细胞生物中的任何这些发育通路进行了功能性表征，Capsaspora owczarzaki 是动物的近亲，表现出聚集性多细胞性。然后，我们使用这些工具来表征 Hippo 信号核效应物 YAP/TAZ/Yorkie (coYki) 的 Capsaspora 直系同源物，coYki 是动物组织大小的关键调节器。与基于动物研究的预期结果相反，我们发现 coYki 对细胞增殖并非必需，但可以调节细胞骨架动力学和多细胞结构的三维 (3D) 形状。我们进一步证明，单个 coYki 突变细胞的细胞骨架异常是 coYki 突变聚集体异常 3D 形状的基础。总之，这些发现表明 Hippo 通路在细胞骨架动力学和多细胞形态发生中发挥了祖先作用，早于动物多细胞性的起源，在进化过程中被用来调节细胞增殖。
2023; 19（7）：2270-2288。 doi：10.7150/ijbs.81415研究论文药物重新利用Flubendazole以通过PCSK9依赖性抑制抑制肿瘤性
肝细胞癌（HCC）是世界上最致命的恶性肿瘤之一。它的预后较差，缺乏有效的疗法，特别是对于晚期癌症患者，表明迫切需要新的疗法和新的治疗靶标。在此，通过筛选美国食品和药物管理药物文库针对HCC细胞系进行筛查，我们确定了传统的驱虫药物Flubendazole可以在体内和体外显着抑制HCC细胞。RNA序列分析和细胞热偏移测定法表明，Flubendazole通过直接靶向降低了PCSK9蛋白的表达。证明PCSK9在HCC组织中的表达增加与预后不良相关，而Flubendazole的抑制能力有选择地依赖于PCSK9的表达。PCSK9敲低消除了氟班达唑在HCC中的抗肿瘤作用。机械上，Flubendazole抑制了PCSK9诱导的刺猬信号通路，从而导致平滑（SMO）和GLI家族锌指1（GLI1）的下调。此外，发现仅在体内和体外对lenvatinib进行HCC治疗的氟此类更有效。这些发现揭示了Flubendazole对HCC的治疗潜力，并提供了有关新的重新塑造药物和癌症治疗靶标的线索。
Cuproptosis 相关 lncRNA 预测急性髓系白血病的预后
急性髓系白血病 (AML) 是成人中最常见的白血病类型，是一种源自造血祖细胞的恶性克隆性疾病 (1)。AML 的发生和发展常伴有多种基因异常，包括染色体异常如 t [8; 21]、inv [16]、t [15; 17]，基因异常如 FLT3 、 PDGFB 、 RUNX1 、 NPM1 、 CEBPA 、 ASXL1 (2)。近年来，临床医生除了强化化疗外，还重视靶向小分子抑制剂的应用，如 IDH1/IDH2 抑制剂、FLT3 抑制剂、BCL2 抑制剂和 Hedgehog 通路抑制剂 (3)。新兴的嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 疗法、基于抗体的疗法和自然杀伤 (NK) 细胞疗法也带来了鼓舞 (1,4,5)。但脱靶效应、免疫逃逸和耐药性仍然不可避免（6），高危难治患者的缓解率仍然不足35%（7），占新发病例大多数的老年患者预后仍然不佳（8,9）。其中一个不可忽视的原因是白血病干细胞（LSC）的存在（10）。作为白血病的起源，LSC具有自我更新和分化的能力，它们大多处于静止期，存活信号通路异常，使它们能够逃避主要针对快速增殖细胞的常规化疗。因此，探索不损害正常造血细胞的LSC靶向疗法应是一种有效的策略（11）。