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髓母细胞瘤的分子分层
摘要。髓母细胞瘤 (MB) 是最常见的儿童恶性后颅窝肿瘤。最近的遗传、表观遗传和转录组分析将 MB 分为三个亚组，即无翅型 (WNT)、Sonic Hedgehog (SHH) 和非 WNT/非 SHH（最初称为第 3 组和第 4 组），具有不同的患者特征和预后。WNT 是最不常见但预后最好的亚组，其特征是核 β-catenin 表达、Catenin beta-1 (CTNNB1) 突变和 6 号染色体单体性。SHH 肿瘤含有 GLI1、GLI2、SUFU 和 PTCH1 基因的突变和改变，这些基因组成性激活 SHH 通路。最初，TP53 基因改变和/或 MYC 扩增的存在被认为是最可靠的预后因素。然而，最近的分子分析将 SHH MB 细分为几种亚型，这些亚型具有不同的特征，例如年龄、TP53 突变、MYC 扩增、转移的存在、TERT 启动子改变、PTEN 丢失和其他染色体改变以及 SHH 通路相关基因突变。第三个非 WNT/非 SHH MB（组 3/4）亚组在遗传上高度异质性，并显示出几种分子模式，包括 MYC 和 OTX2 扩增、GFI1B 激活、KBTBD4 突变、GFI1 重排、PRDM6 增强子劫持、KDM6A 突变、LCA 组织学、10 号染色体丢失、17q 等染色体、SNCAIP 重复和 CDK6 扩增。然而，基于
急性白血病靶向药物和生物疗法的感染并发症。欧洲白血病感染会议 (ECIL) 的临床实践指南，该会议由欧洲血液和骨髓移植小组 (EBMT)、欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)、国际免疫功能低下宿主协会 (ICHS) 和欧洲白血病网络 (ELN) 联合举办
第九届欧洲白血病感染网络会议 (ECIL-9) 于 2021 年 9 月 16 日至 17 日举行，审查了最近批准的用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的免疫治疗药物和分子靶向药物相关的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险。审查了新型抗体治疗方法（inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamicin、fl otetuzumab）、异柠檬酸脱氢酶抑制剂（ivosidenib、enasidenib、olutasidenib）、FLT3 激酶抑制剂（gilteritinib、midostaurin、quizartinib）、hedgehog 抑制剂（glasdegib）以及 BCL2 抑制剂（venetoclax），审查内容包括其作用方式、免疫抑制潜力、目前已获批准以及临床研究报告的感染性并发症和发热性中性粒细胞减少症。制定了预防和管理感染性并发症的循证建议以及关于药物相互作用可能性的具体警示，并在全体会议上与专家小组进行了讨论，直至达成共识。这组建议在 ECIL 网站上公布了一个月，征求 EBMT、EORTC、ICHS 和 ELN 成员的意见，然后由专家组最终批准。虽然大多数这些药物在单独使用时不会显著增加风险，但联合治疗需要谨慎，例如维奈克拉加去甲基化药物、吉妥珠单抗加细胞毒性药物或米哚妥林加常规 AML 化疗。
胰腺癌靶向治疗
摘要。– 目的：胰腺癌 (PaCa) 是一种极难治疗且死亡率很高的疾病。大多数患者到医院就诊时已是转移性或晚期癌症，因此无法彻底治愈。晚期胰腺癌没有特定的治疗方法，但手术、放疗和化疗可以帮助患者延长生命。因此，将有关这种癌症的潜在靶向疗法的所有信息汇总到一份报告中至关重要。材料和方法：本综述使用相关关键词和全面的网络搜索编写而成，搜索了 PubMed、ScienceDirect、GoogleScholar、Scopus、MEDLINE 和 SpringerLink。结果：针对各种生物过程的传统药物对正常细胞有显著的负面影响。因此，需要靶向治疗，包括使用小分子抑制剂和单克隆抗体来靶向癌细胞表面受体、生长因子和其他参与疾病进展的蛋白质。在本综述中，我们总结了已知的靶向 PaCa 疗法，包括 KRAS、mTOR 和 PI3K/AKT 信号通路抑制剂，以及 PARP、hedgehog、EGFR/ErbB 和 TGF-β 信号通路抑制剂，以及神经营养性原肌球蛋白受体激酶 (NTRK) 抑制剂。结论：充分了解 PaCa 发病机制并采用个性化药物可以提高患者的总体生存率。我们相信靶向治疗可以帮助 PaCa 患者获得更好的预后。因此，需要进行更多研究来找到合适的生物标志物来帮助早期肿瘤诊断，并根据本文列出的药物发现新的潜在治疗方法。
13。冥想抗争
13.1。化学疗法13.2。有针对性的治疗13.3。免疫治疗13.4。各种抗肿瘤剂13.5。肿瘤学中的抗激素13.6。在本章中讨论了化学疗法，靶向治疗，免疫治疗，各种抗肿瘤剂，抗激素剂和排毒剂的抗肿瘤药物不良影响的剂。化学疗法和靶向治疗直接与癌细胞相反。化学疗法的细胞毒性作用不会区分癌细胞和快速平面的正常细胞。另一方面，靶向治疗专门针对癌细胞或肿瘤周围的组织。靶向治疗被细分为单克隆抗体，蛋白 - 激酶抑制剂，POW抑制剂，蛋白质上抑制剂和刺猬信号途径的抑制剂。免疫疗法旨在刺激免疫系统对癌细胞反应。免疫疗法被细分为免疫检查点抑制剂，CAR-T细胞疗法和各种免疫治疗剂。红细胞生在2.3.1中讨论了由于化学疗法而在贫血中使用。 。在2.3.3中讨论了用于化学疗法的造血 - 生长因子。 。
用小分子抑制剂靶向Gli1和Gli2抑制GLI依赖性转录和肿瘤生长
癌症中刺猬（HH）信号传导的异常激活是上游途径成分（规范）或其他致癌机制（非范围）的遗传改变的结果，最终会同意激活锌指转录因子GLI1和GLI2。因此，抑制GLI活性是抑制HH途径的规范和非规范激活的良好治疗选择。但是，只有少数GLI抑制剂可用，并且由于代谢稳定性差和水溶性差和高疏水性，它们都没有临床发育所需的特征。通过虚拟筛选选择了两个有前途的喹啉抑制剂，并进行了命中率优化，从而导致鉴定4-甲氧基-8-羟基喹啉衍生物JC19。该分子在几种细胞模型中损害了GLI1和GLI2活性，干扰了GLI1和GLI2与DNA的结合。JC19通过增强凋亡抑制了癌细胞的增殖，在体外几种癌细胞系中诱导了强烈的抗肿瘤反应。对GLI1和GLI2的特异性通过JC19在GLI1或GLI2缺乏的癌细胞中的活性较低。JC19表现出极好的代谢稳定性和高的被动渗透性。值得注意的是，JC19在体内抑制了Gli1依赖性黑色素瘤生长，没有毒性作用在小鼠中。这些结果突出了JC19作为靶向GLI1和GLI2的新型抗癌剂的潜力。
电台活动 281209.pdf
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slitrk4是在外侧杏仁核的恐惧记忆回路中发展抑制性神经元所必需的
Slitrk家族由六个突触粘附分子组成，其中一些分子与神经精神疾病有关。在这项研究中，我们旨在通过分析slitrk4敲除（KO）小鼠来研究slitrk4的生理作用。SLITRK4蛋白在大脑中被广泛检测到，并且在嗅球和杏仁核中很丰富。在系统的行为分析中，男性slitrk4 ko小鼠在对经典恐惧条件的提示测试中表现出增强的恐惧记忆，而社会行为在相互的社交互动测试中表现出来。在使用杏仁核切片的电生理分析中，slitrk4 ko小鼠在丘脑 - 杏仁核的长期增强率增强，并减少了反馈抑制。在SLITRK4 KO大脑的分子标记分析中，成人阶段的侧杏仁核前部减少了钙网蛋白（CR）阳性中间神经元的数量。在体外实验中，在神经元之间的实验中，Slitrk4降低的胚胎干细胞在诱导GABA能中间神经元中有缺陷，其对Sonic HedgeHog信号激活的响应改变了GABA> GABA> GABA> GABA> GABAERNERNERORON子集。这些结果表明SLITRK4功能与恐惧记忆回路中抑制性神经元的发展有关，并将有助于更好地理解骨质应激障碍，在这种障碍中，已经报道了SLITRK4的表达改变。
原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。
三体第21号诱导周围的围骨拥挤，延迟原发性纤毛发生和小鼠小脑发育
摘要三体摘要21，唐氏综合症的遗传原因，破坏了原发性纤毛的形成和功能，部分通过升高的丁香蛋白，一种染色体上编码的中心体蛋白。然而，三体菌21和升高的包中心蛋白如何破坏与纤毛相关的分子和途径，以及体内表型相关性尚不清楚。利用纤毛生成时间过程实验结合光学显微镜和电子层析成像，我们揭示了21个多蛋白染色体将包质蛋白和微管升高，从corral肌肌菌菌和EHD1的中心体中升高，延迟了睫状膜的递送和母亲的中心含量，并延迟了ciliary膜和母体的cilliole sistencappapping。如果给出了足够的时间，则最终将21个三体细胞纤毛纤毛，但是这些纤毛细胞表现出持续的运输缺陷，可减少过渡区的蛋白质定位并降低与包中心蛋白水平直接抗相关的声音刺猬信号传导。与培养的三体性细胞一致，唐氏综合症的小鼠模型具有升高的丁香素的小鼠模型在小脑颗粒神经元祖细胞中的原发性纤毛较少，而P4处的较薄的外颗粒层。我们的工作表明，三体分析中的丁香蛋白升高会破坏纤毛发生的多个早期步骤，并在纤毛细胞中造成持续的贩运缺陷。这种周围的人群拥挤机制导致信号传导缺陷，与唐氏综合症个体中发现的神经系统型一致。
生物安全政策
1. 背景 皇家公园管理着遍布伦敦的 5,000 英亩历史公园和绿地，每年吸引 7700 万游客。这包括受法律保护的场所，例如特别保护区、具有特殊科学价值地点和国家自然保护区，而所有皇家公园、布朗普顿公墓和朗福德河的部分地区都被指定为重要自然保护区。该区包括对英格兰生物多样性保护至关重要的栖息地，例如林地牧场和公园、低地混合落叶林、低地干酸性草原、池塘、河流和芦苇床。公园还支持许多受法律保护的物种，例如蝙蝠、大冠蝾螈和獾，以及包括云雀、家麻雀、刺猬和爬行动物在内的重要物种，以及当地著名和特色物种。所有地点都是受保护的指定景观，其中包含具有高园艺价值的区域，一些地区拥有国家收藏品以及稀有和不寻常的树木和灌木物种。这些自然资产面临的威胁从未如此之大。国际自然保护联盟 (IUCN) 将非本地入侵物种 (NNIS) 描述为“被引入其自然范围之外的地方的动物、植物或其他生物，对本地生物多样性、生态系统服务或人类福祉产生负面影响。”它们是生物多样性丧失和物种灭绝的最大原因之一，也是对全球粮食的威胁