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vemlidy®电阻概况
使用HEPG2细胞在短暂转染测定法中，评估了包含与HBV核苷逆转录酶抑制剂耐药性相关的一组分离株的抗病毒活性。HBV分离出表达lamivudine抗性相关取代的RTM204V/I（±RTL180M±RTV173L）并表达与Entecavir抗性相关的取代RTTT184G，RTS202G，RTS202G，或RTM250V在RTM250V中显示RTM250V，RTM250V均和RTL180M和RTL180M。 TAF的敏感性（在测定间变异性内）。HBV分离株表达RTA181T，RTA181V或RTN236T与Adefovir抗性相关的单个替代物在EC 50值中的变化<2倍；然而，表达RTA181V加RTN236T双重取代的HBV分离物表现出对TAF的敏感性（3.7倍）。这些取代的临床相关性尚不清楚。
全基因组筛选确定了治疗索拉非尼耐药性肝细胞癌的新靶点
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科蔡秀军课题组领导的研究通过CRISPR/cas9系统对索拉非尼治疗下的肝癌细胞（HepG2）全基因组进行筛选，筛选出了在索拉非尼耐药中占主导地位的基因：KEAP1。KEAP1调控的下游分子Nrf2是细胞抵抗活性氧（ROS）的重要分子。本研究首先通过KEAP1/Nrf2基因编辑检测索拉非尼在肝癌细胞中的IC 50 等大量功能性实验，验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的作用。本研究发现一种名为ML385的特异性Nrf2小分子抑制剂在体内和体外均能增强索拉非尼的杀伤作用。
2型糖尿病及其肝并发症的机制和研究进度
T2DM和NAFLD之间的主要病理和生理联系是IR [3]。肝脂肪变性和纤维化与IR的发展有关，这反过来又增加了随后的T2DM的风险。一方面，高血糖是肝脏脂肪变性和纤维化发展的有害因素。HEPG2细胞在高血糖条件下通过细胞内脂质积累诱导脂肪变性。发现高血糖引起的炎症会加速NAFLD的进展。此外，三羧酸周期的上调以及Chrebp和LXR-α的表达可以促进细胞中的游离脂肪酸（FFA）积累，刺激肝脏脂质合成，并增加肝细胞中的葡萄糖底物。这种级联反应激活下游纤维化途径，例如通过激活炎症细胞因子IL-1β，IL-6或TNF-α激活炎症体，导致细胞凋亡，并最终导致
CaMKKβ 调节增殖、细胞凋亡和糖酵解...
我们从北京维通利华实验动物技术有限公司购买20只7周龄雄性BALB/c裸鼠。动物饲养在25±3 ℃、60%湿度、12 h光照/黑暗循环的受控环境中。小鼠自由进食和饮水。通过右大腿皮下注射shRNA转染HepG2细胞形成异种移植瘤。将小鼠分为两组（n=8）：对照组和CaMKK β -shNRA组。每5天测量一次肿瘤体积，直至30天。通过腹腔注射戊巴比妥钠（200 mg/kg体重）处死小鼠。收获肿瘤用于后续实验。所有动物实验均经川北医学院附属医院伦理委员会批准（编号2020053），并按照美国国立卫生研究院（NIH）的规定进行
开发有效和高度选择性的环氧酮 -
在这里，我们提出了具有低纳摩尔的体外效力的明显基于环氧基酮的蛋白酶体抑制剂，可用于血恶性疟原虫和人类细胞的低细胞毒性。我们的最佳化合物在HEPG2和H460细胞上具有超过2,000倍的红细胞疟原虫的选择性，这在很大程度上是由于P3位置的D-氨基酸的适应D-氨基酸的适应性驱动，并且在P3位置的偏好以及对P1位置的difluorobenzyl群的偏好。我们从恶性疟原虫细胞提取物中分离了蛋白酶体，并确定最好的化合物在抑制恶性疟原虫蛋白酶体的β5亚基方面的有效性更高，与人类成本蛋白酶体的相同亚基相比。这些化合物还显着降低了P. berghei小鼠感染模型中的寄生虫血症，并平均将动物延长6天。当前的环氧基酮抑制剂是口服可生物利用抗疟疾药物的理想起始化合物。
AN-BB-Bambanker-Cell-cell-line-table-overview。 ...
Hepatocytes 10.1016/j.cell.2018.11.012 30500539 HFF-1 10.1016/j.isci.2024.109708 38706856 Hippocampal mouse tissue 10.1016/j.neuint.2020.104933 33290798 hiPSCs 10.1016/j.xpro.2023.102073 36853722 hiPSC-cardiomyocyte 10.1152/physiolgenomics.00021.2020 32567507 hiPSC-derived cardiac pericytes 10.1016/j.xpro.2023.102256 37119139 hiPSC-derived NSCs 0.1186/s12987-023-00471-y 37907966 HIPSCS WTC11 10.1101/2024.02.06.579232 38370715人肾上腺细胞10.1210/clinem/dgac394 35796577人乳腺组织10.1038/s41598-018-018-36927-7 30679562 10.1038/s41467-023-37379-y 36973261人CD34+ HSPCS 10.21769/bioprotoc.4661 37113334人类胚胎干细胞（HESC） 34065661 Human fibroblast 10.1016/j.bbrep.2021.101169 34786495 Human hematopoietic stem cells 10.1016/j.omtm.2017.11.008 29322065 Human leukocytes 10.3390/cells10040843 33917916 Human liver cancer cell line (HepG2) 10.18433/j3vk5g 26626238人类鼻上皮细胞10.1016/j.celrep.2024.114076 38607917人类卵巢单细胞10.1038/s41467-019-019-11036-9 31320652人围核细胞（
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。
具有肝脏靶向和pH响应释放功能的介孔硅纳米粒子用于肝癌治疗中的靶向药物输送
摘要：本文旨在研发一种载阿司匹林双修饰纳米递送系统用于治疗肝细胞癌。本文采用“一锅两相成层法”制备介孔二氧化硅纳米粒子（MSN），以多巴胺自聚合形成聚多巴胺（PDA）作为pH敏感涂层。通过Michael加成反应将半乳糖胺（Gal）和活性靶向半乳糖胺（Gal）连接到PDA包覆的MSN上，合成半乳糖胺修饰的PDA修饰纳米粒子（Gal-PDA-MSN）。对所制备的纳米粒子的尺寸、粒径分布、表面形貌、BET比表面积、介孔尺寸和孔体积进行了表征，并研究了其体外载药量和药物释放行为。Gal-PDA-MSN具有pH敏感和靶向性。 MSN@Asp与PDA-MSN@Asp、Gal-PDA-MSN@Asp的释放曲线不同，PDA-MSN@Asp、Gal-PDA-MSN@Asp的药物释放随酸度增加而加快。体外实验表明，三种纳米药物对人肝癌HepG2细胞的毒性和抑制效果均高于游离Asp。该药物递送系统有利于控制释放和靶向治疗。
利用药物重新定位发现针对 PKLR 的 NAFLD 治疗药物
此前，我们已经生成了肝脏和其他 45 种主要人体组织基因共表达网络 (CN)，并确定了丙酮酸激酶 L/R (PKLR) 作为靶点，抑制该酶可选择性抑制肝脏中的 DNL (Lee et al., 2017)。丙酮酸激酶是糖酵解中的关键酶，PKLR 基因编码该酶的肝脏 (PKL) 和红细胞 (PKR) 同工型，并催化磷酸烯醇式丙酮酸和 ADP 生成丙酮酸和 ATP。PKL 和 PKR 同工型分别在肝脏和红细胞中特异表达。一项独立的小鼠群体研究也证实了 PKLR 在 NAFLD 发展中的驱动作用 (Chella Krishnan et al., 2018)。最近，我们在 HepG2 细胞中进行了抑制和过表达 PKLR 的体外实验，发现 PKLR 的表达与 FASN 、 DNL 、 TAG 水平的表达以及细胞生长呈显著正相关 (Liu et al., 2019)。基于这些发现，综合分析表明，可以针对 PKLR 开发一种对其他人体组织副作用最小的 NAFLD 治疗策略。
通过染料官能化的脂质纳米载体的磷酸肌醇3-激酶γ抑制剂的靶向递送以恢复败血症的器官功能
图1肝脏中PI3Kγ的细胞类型特异性表达模式，炎症条件下的诱导和功能。（a）PI3Kγ通过人类肝细胞和来自最小至轻度炎性活性的患者的活检中的人类肝细胞和免疫细胞浸润。三角形指向免疫细胞（簇），其中包括一些已知高度表达PI3Kγ的中性粒细胞。在阴性对照中，主抗体被相等的体积缓冲液代替。（b）来自20名男性（雌性（♂）供体池（HEP，DP20）的人类原发性肝细胞中的PI3Kγ表达，但不是非实质细胞（NPC）。来自健康志愿者（LEU）的分离人白细胞作为阳性对照。（c）原代鼠肝细胞和HEPG2细胞在基础条件下表达PI3Kγ； LPS，IFN-γ，IL-1β和TNF-α（CM）刺激后24小时的表达在24小时内增加。（d）WT，PI3KγNULL（左）和肝脏特异性PI3Kγ基因敲除小鼠（PI3KγFloxflox flox flox tg/tg x ailbcre（tg）/tg（tg）/tg，中间，中间）或PII3K抑制剂在AS605240中的PLAN（右图）的planemians sepers septon septin septin septian septhemialsem sepers sepers septhemiane septh粪便悬架。