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HER2×HER3 BI特异性抗体Zenocutuzumab是...
图3。左图：带有指示的PDX肿瘤（皮下植入）的动物用zeno处理。每周两次测量肿瘤体积。每组有5-10只小鼠，数据代表平均值±SEM。右
DM002的临床前功效，双特异性HER3×MUC1-C ...
我们表明，DM002 BSAB可以与HER3和MUC1表达不同的肿瘤细胞结合，并以高于其父母mAb的速率内化，这表明这两个臂之间的协同作用。In vivo, DM002 bsADC, both as vcMMAE conjugates and as novel DNA topoisomerase I inhibitor linker/payload conjugates (BLD1102) potently inhibited growth of HER3 and MUC1 double positive PDX tumors and showed more potent in vivo efficacy than mono-Ab ADCs, consistent with their in vitro internalization findings.The potential indications of DM002研究的重点是肺癌，乳腺癌，CRC，胰腺癌，卵巢癌和胃癌。
靶向 HER3 以克服 NSCLC 中的 EGFR TKI 耐药性
受体酪氨酸激酶 (RTK) 在细胞信号传导和致癌进展中起着至关重要的作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 已经成为患有 EGFR 致敏突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方法，但耐药性经常在 10 至 14 个月之间出现。这种耐药性的一个重要因素是 EGFR 家族成员人类 EGFR 3 (HER3) 的作用。尽管 HER3 具有重要意义，但有效的靶向治疗仍在发展中。本综述旨在通过深入研究 HER3 对 EGFR TKI 耐药性的关键贡献并聚焦新兴的以 HER3 为中心的治疗途径，包括单克隆抗体 (mAb)、TKI 和抗体-药物偶联物 (ADC)，来弥补这一空白。初步结果表明，HER3 特异性治疗与 EGFR TKI 相结合可增强抗肿瘤效果，从而提高耐药病例的客观缓解率 (ORR) 并延长总生存期 (OS)。采用 HER3 靶向疗法代表了对抗 EGFR TKI 耐药的变革性方法，并强调了进一步研究以优化患者分层和了解耐药机制的重要性。
原发性和转移性乳腺癌之间 HER3 表达谱的变化……
在临床实践中，在确定治疗方案之前应将 HER3 作为一种选择来考虑，特别是对于对分子靶向药物有耐药性的患者 [44]。我们的数据显示，在所有类型的妇科癌症中，复发时 HER3 表达都会升高。此外，卵巢癌和子宫内膜癌中初次诊断与复发样本中 HER3 高评分的不一致率分别为 27.5% 和 53.1%（图 1d 和 2d）。该结果表明，即使在初次诊断时 HER3 表达较低的癌症中，例如子宫内膜癌，复发时 HER3 表达仍可能增加。因此，在考虑 HER3 作为治疗靶点时，评估近期样本而不是过去的肿瘤组织至关重要。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
在胰腺癌异种移植模型中使用 Seribantumab 和 DARPin-毒素融合共同靶向 HER3 和 EpCAM 的可行性
1 乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系，瑞典乌普萨拉 751 85 2 肿瘤治疗学研究中心，化学和应用生物医学科学研究院，托木斯克国立研究型理工大学，托木斯克 634050，俄罗斯 3 俄罗斯科学院 Shemyakin-Ovchinnikov 生物有机化学研究所分子免疫学实验室，莫斯科 117997，俄罗斯 4 乌普萨拉大学药物化学系，瑞典乌普萨拉 751 23 5 乌普萨拉大学生命科学实验室，瑞典乌普萨拉 751 23 6 生物纳米光子实验室，生物医学工程物理研究所 (PhysBio)，国立研究核大学‘MEPhI’，莫斯科 115409，俄罗斯 7 谢切诺夫大学生物医学工程中心，莫斯科 119991，俄罗斯 * 通讯作者： anzhelika.vorobyeva@igp.uu.se
利用基于 Affibody 分子的强效药物偶联物靶向过度表达人类表皮生长因子受体 3 的肿瘤细胞
摘要：越来越多的证据表明，针对人类表皮生长因子受体 3 (HER3) 的疗法可能是癌症靶向治疗的可行途径。在这里，我们研究了一种新型药物偶联物 Z HER3 -ABD-mcDM1，它由 HER3 靶向亲和体分子、与细胞毒性微管蛋白聚合抑制剂 DM1 偶联以及白蛋白结合域组成，可延长体内半衰期。Z HER3 -ABD-mcDM1 对 HER3 的细胞外结构域表现出很强的亲和力 (KD 6 nM)，对 HER3 过表达的胰腺癌细胞系 BxPC-3 表现出更强的亲和力 (KD 0.2 nM)。该药物偶联物对 BxPC-3 细胞表现出强大的细胞毒性作用，IC 50 值为 7 nM。对放射性标记版本 [ 99m Tc]Tc-Z HER3 -ABD-mcDM1 的评估显示，其内化率相对较高，8 小时后内化率为 27%。进一步的体内评估表明，它可以靶向小鼠的 BxPC-3（胰腺癌）和 DU145（前列腺癌）异种移植瘤，注射 BxPC-3 异种移植瘤后 6 小时的摄取量达到峰值 6.3 ± 0.4% IA/g。一般生物分布显示，肝脏、肺、唾液腺、胃和小肠中均有摄取，这些器官已知会自然表达鼠 ErbB3。研究结果表明，Z HER3 -ABD-mcDM1 是一种高效且选择性的药物偶联物，能够特异性靶向 HER3 过表达细胞。讨论了进一步的临床前和临床开发。
新型功能性抗 HER3 单克隆抗体，对多种人类上皮癌具有强效抗癌作用
进行性癌症对化疗的耐药性是一个严重的临床问题。在这种情况下，人表皮生长因子受体 3 (HER3) 在 HER1 和 HER2 靶向治疗的耐药性中起着重要作用。由于抗 HER3 单克隆抗体 (mAb)（例如 patritumab）的临床试验与现有药物相比未能显示出显著的效果，因此我们生成了针对抗 HER3 的新型 mAb。新型大鼠 mAb 与表达 HER3 的 HEK293 细胞发生反应，但不与表达 HER1、HER2 或 HER4 的细胞发生反应。siRNA 敲低和基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑敲除导致 mAb 结合丧失，从而证实了 mAb 的特异性。CDR 序列和种系片段的分析显示，七种 mAb 分为四组，而 patritumab 的结合被七种 mAb 中的一种抑制。七种 mAb 已显示出与各种人类上皮癌细胞的反应性、细胞表面 HER3 的强内化活性以及对 NRG1 结合、NRG1 依赖性 HER3 磷酸化和细胞生长的抑制作用。抗 HER3 mAb 还与体内肿瘤组织和癌症组织来源的球体反应。Ab4 抑制了裸鼠体内人类结肠癌细胞的肿瘤生长。目前的 mAb 可能优于现有的抗 HER3 mAb，并支持现有的抗癌治疗性 mAb。
儿童神经系统肿瘤和横纹肌肉瘤中 ErbB 受体家族的综合分析
图 1 对所研究的七种肿瘤类型的 ErbB 家族成员基因扩增和蛋白质表达进行研究。（A）HER2 /CEP17 比率的分布。使用 DDISH 确定儿童肿瘤样本 (n = 297) 中的 HER2 扩增。如果 HER2 /CEP17 比率 ≥ 2，则 HER2 DDISH 状态定义为阳性。（B）H 分值分布，代表 EGFR、HER2、HER3 和 HER4 的表达。通过 IHC 确定 EGFR、HER2、HER3 和 HER4 的表达。七种肿瘤类型的表达均以 H 分值表示。CEP17，17 号染色体的着丝粒探针；DDISH，双半抗原原位杂交；DIPG，弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤；EGFR，表皮生长因子受体；EP，室管膜瘤；HGG，高级别神经胶质瘤； H 评分、Hirsch 评分；HER、人类表皮生长因子；HER2、HER 受体 2；HER3、HER 受体 3；HER4、HER 受体 4；IHC、免疫组织化学；MB/PNET、髓母细胞瘤/原始神经外胚层肿瘤；NB、神经母细胞瘤；RLGA、复发性低级别星形细胞瘤；RMS、横纹肌肉瘤
回顾调查 HER2 和...的共同表达率
背景：许多类型的癌症都表达 HER2/HER3 异二聚体，这是一种至关重要的致癌单元。研究表明，当这两种生物标志物一起表达时，它与更高的肿瘤侵袭性和更低的总体生存率相关。因此，已经开发出许多疗法来同时针对这两种生物标志物。本研究旨在收集这些生物标志物在不同类型癌症中共表达水平的数据。方法：在 PubMed、Scopus、Embase 和 Web of Science 数据库中进行了全面搜索，以确定相关研究。计算了事件发生率及其相应的 95% 置信区间。根据患者的居住地区、年龄和性别进行了异质性、亚组和元回归分析。本研究的方案在 PROSPERO 中注册，ID 为：CRD42024504256。结果：我们发现了 60 项符合我们研究所有纳入标准的研究。其中，我们共选取乳腺癌相关研究19项（6079人）、肺癌相关研究9项（829人）、胃癌相关研究6项（1423人）和结直肠癌相关研究4项（802人）进行meta分析，结果显示乳腺癌患者HER2+HER3共表达率为18.5%（95%CI 11.7–27.9），结直肠癌患者HER2+HER3共表达率为17.1%（95%CI 2.4–63.4），胃癌患者HER2+HER3共表达率为11.3%（95%CI 4.2–17.2），肺癌患者HER2+HER3共表达率为12.7%（95%CI 5.2–22.8）。肺癌中HER2和HER3的共表达与患者性别有显著相关性（P=0.038）。结论：研究发现HER2和HER3生物标志物在不同类型的癌症中共表达，它们是不同治疗的靶点。