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CMH-2024-0268.pdf
结果：TM6SF2 E167K变体显着加剧了HFD诱导的小鼠的肝脂肪变性和损伤。在HFD诱导的TM6SF2 167K Ki小鼠的肝组织中发现了多不饱和PC水平和多不饱和TG水平的升高。的机理研究表明，TM6SF2 E167K变体增加了TM6SF2和PNPLA3之间的相互作用，并且PNPLA3介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）的转移受损从TG到PC。TM6SF2 E167K变体增加了脂肪酸诱导的丙二醛和活性氧的水平，并降低了脂肪酸下调的细胞膜流动性。此外，TM6SF2 E167K变体降低了含有C18：3的肝PC的水平，含有C18：3的PC的饮食补充显着减弱了TM6SF2 E167K诱导的肝steatos和HFD喂养的小鼠的肝steatosis和受伤。
醒来和睡眠期之间意识率延长的患者的脑电图差异
结果：1。MC中的分形维度（Higuchi的分形维度（HFD））往往高于所有阶段VS/UWS患者的分形维度（HFD），仅在醒来阶段存在显着差异（P <0.05）。醒来阶段的HFD与CRS-R评分呈正相关，并以88.3％的诊断精度表现出最高的诊断精度。与VS/UWS中的Teager-Kaiser能量运营商（TKEO）在MCS中的患者水平也更高，在NREM2阶段（p <0.05）中，与CRS-R-R分数和诊断精度为75.2％，在NREM2阶段中显着。MCS患者中的δ -band功率频谱密度[PSD（δ）]低于VS/UWS中的患者，在唤醒阶段明显如此明显（P <0.05），并且与CRS -R分数呈负相关，诊断精度为71.5％。
高脂饮食催化在小鼠中促进高血糖的进展，在表达GLUT4的组织中胰岛素作用有选择性损害
胰岛素抵抗会损害餐后葡萄糖通过4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）的吸收，并且是前2型糖尿病的primary缺陷。我们以前在肌肉，脂肪和神经元亚群中以人Glut4启动子驱动的胰岛素受体基因敲除（GIRKO）的形式发电了一种耐胰岛素的小鼠模型。然而，在正常食物饮食（NCD）6个月之前，Girko小鼠的糖尿病率保持较低，这表明其他因素/机制是导致不良代谢作用促进明显糖尿病的最终进展的不良代谢作用。在这项研究中，我们表征了成年吉科小鼠的代谢性疾病，急性切换为高脂饮食（HFD）喂养，以确定疾病进展所需的其他代谢挑战。与其他饮食诱导的肥胖症（DIO）和遗传模型不同（例如，DB/DB小鼠），Girko小鼠在HFD喂养方面保持倾斜，但发展了胰岛素抵抗综合征的其他基本特征。girko小鼠尽管增加了高血糖。此外，Girko小鼠的口服葡萄糖耐受性也受损，而Exendin-4的降低葡萄糖降低有限，这表明钝化的肠染色蛋白作用有助于高血糖。其次，由于HE-Patic脂质分泌，血清甘油三酸酯浓度和脂质液滴在肝细胞中累积，Girko小鼠在HFD上造成了严重的血脂异常。总而言之，我们的研究鉴定出有助于糖尿病进展的重要基因/饮食中的重要基因/饮食中，这些基因/饮食可能会利用这些糖尿病进展，从而发展出更有效的疗法。第三，HFD上的Girko小鼠在肠道中增加了炎症提示，这与HFD诱导的微生物组和血清脂多糖（LPS）有关。
年度计划 - 2025 财年
医疗设施部 (HFD) HFD 目前在蒙大拿州经营七家医疗设施，每家都为具有独特需求和挑战的人群提供服务。这些设施包括蒙大拿州立医院 (MSH) 及其法医精神卫生设施 (FMHF)、蒙大拿州精神健康护理中心 (MMHNCC)、蒙大拿州化学依赖中心 (MCDC)、蒙大拿州退伍军人之家 (MVH)、蒙大拿州西南部退伍军人之家 (SWMVH)、蒙大拿州东部退伍军人之家 (EMVH) 和强化行为中心 (IBC)。该部门负责监督该州的安全网医疗系统，该系统为患有精神疾病、发育障碍、与衰老相关的健康状况和/或物质使用障碍的某些蒙大拿州人提供服务。
涉及PPAR，酰基-COA结合蛋白和GABAA受体
酰基辅酶-A结合蛋白（ACBP），也称为地西epam结合抑制剂（DBI），是食欲和脂肪生成的有效刺激剂。生物信息学分析与系统筛选结合表明，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）是转录因子，最能解释了包括肝脏和脂肪组织在内的代谢活性器官中的ACBP/DBI上调。PPARγ激动剂罗格列酮诱导的ACBP / DBI上调以及体重增加，这可以通过小鼠中的ACBP / DBI敲除。此外，PPARG的肝脏特异性敲低阻止了高脂饮食（HFD）诱导的循环ACBP/DBI水平上调，体重增加降低。相反，ACBP / DBI的敲除阻止了HFD诱导的PPARγ上调。Notably, a single amino acid substitution (F77I) in the γ 2 subunit of gamma-aminobutyric acid A receptor (GABA A R), which abolishes ACBP/DBI binding to this receptor, prevented the HFD-induced weight gain, as well as the HFD- induced upregulation of ACBP/DBI, GABA A R γ 2, and PPAR γ .基于这些结果，我们假设依靠ACBP/DBI，GABA A R和PPARγ的肥胖前馈环的存在。在任何水平上的中断，都无法区分地减轻HFD诱导的体重增加，肝脏toposisos和高血糖。
ataxin-2在新陈代谢和时钟基因之间的十字路口的下丘脑中
atxn2基因编码ataxin-2，位于肥胖症的特质基因座中。atxn2敲除（KO）小鼠是肥胖的，耐胰岛素；但是，这种表型的原因仍然未知。此外，一些发现表明ataxin-2是代谢调节剂，但是该蛋白在下丘脑中的作用从未研究过。这项工作的目的是了解下丘脑中的Ataxin-2调节是否可以在代谢调节中发挥作用。ataxin-2在C57BL6/ ATXN2 KO小鼠的下丘脑中过表达/重新建立了喂食或高脂饮食（HFD）。通过对ataxin-2编码的慢病毒载体的立体定位注射来实现此递送。我们首次显示HFD降低了小鼠下丘脑和肝脏中的ataxin-2水平。特异性下丘脑性触及2过表达可防止HFD诱导的肥胖症和胰岛素抵抗。ataxin-2在ATXN2 KO小鼠中重新建立，改善了代谢功能障碍而没有改变体重。此外，我们观察到ATXN2 KO中的时钟基因表达改变，这可能是代谢功能障碍的原因。有趣的是，Ataxin-2下丘脑的重建救出了这些昼夜节律。因此，下丘脑中的ataxin-2是体重，胰岛素敏感性和时钟基因表达的决定因素。ataxin-2通过调节时钟基因在昼夜节律中的潜在作用可能是调节代谢的相关机制。总的来说，这项工作表明下丘脑Ataxin-2是代谢法规的新参与者，这可能有助于发展新陈代谢疾病的新策略。
在总胆固醇水平和糖尿病的小鼠主动脉组织学特征中，非洲叶乙醇提取物的作用2
摘要本研究旨在确定非洲叶乙醇提取物对降低糖尿病2型糖尿病的小鼠总胆固醇水平和主动脉组织学的影响。本研究使用了一个完整的随机设计，具有阴性对照组（标准纯化的饲料），一个阳性对照组（HFD + Alloxan一水合物），一个辛伐他汀组和用乙醇提取物，以75、100和125 mg/kgbb的剂量用乙醇提取物，具有四个重复和治疗时间为7天。在高脂饮食之前，在第0天（HFD之后）和第8天之前测量了总胆固醇水平。通过100倍和400倍宏伟的光显微镜检查大鼠主动脉的组织学。总胆固醇水平和变化的数据进行了方差分析和邓肯测试。使用Welch的ANOVA测试分析了主动脉腔直径的数据。使用Kruskal-Wallis和Mann-Whitney测试分析了动脉粥样硬化评分。分析的结果表明，以不同剂量降低总胆固醇水平和动脉粥样硬化评分的非洲叶乙醇提取物的给药。总而言之，非洲叶乙醇提取物的剂量会影响糖尿病2型糖尿病的小鼠的总胆固醇水平和主动脉组织学，剂量125 mg/kgbb是最佳剂量，是可以降低胆固醇水平的最佳剂量，并可以降低总胆固醇水平，并修复糖尿病型糖尿病的主动脉组织学剂量。关键字：动脉粥样硬化；高脂饮食；高胆固醇血症
原始文章Her2靶向的ADC DX126-262与化学疗法结合使用表明HER2阳性胃癌的抗肿瘤功效
摘要：目标：普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型（PCSK9）抑制剂是一种新型的胆固醇 - 降低胆固醇药物，可以减少动脉粥样硬化，而与全身性脂质变化无关。然而，PCSK9抑制剂预防动脉硬化的机制尚未完全阐明。最近的证据已经揭示了PCSK9抑制剂与氧化应激之间的相关性，这加速了动脉粥样硬化的发展。此外，越来越多的研究表明，自噬可保护脉管系统免受刺激性的影响。因此，这项研究的目的是研究PCSK9抑制对动脉粥样硬化中氧化应激和自噬的作用，并确定自噬是否调节PCSK9抑制作用介导的氧化应激和巨噬细胞中的炎症。方法：雄性载脂蛋白E（APOE） - / - 小鼠喂给高脂饮食（HFD）8周，然后接受PCSK9抑制剂（Evolocumab），媒介物或Evolocumab加上Evolocumab加氯喹（CQ），再进行8周。对照组中的APOE - / - 小鼠定期（即非高脂饮食）喂食16周。在氧化的低密度脂蛋白（OX-LDL）治疗的人类急性单核细胞性白血病细胞系THP-1衍生的巨噬细胞中进行其他体外实验，以模仿动脉粥样硬化的病理生理过程。结果：PCSK9抑制剂治疗减少了氧化应激，脂质沉积和斑块病变区域，并在HFD喂养的APOE-/ - 小鼠中诱导自噬。最重要的是，氯喹（CQ）的给药，一种自噬抑制作用，显着降低了PCSK9抑制剂治疗对HFD喂养的APOE-/ - / - 小鼠的氧化应激，脂质积累，炎症和动脉粥样硬化病变的有益作用。体外实验进一步表明，PCSK9抑制剂增强了由OXLDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的自噬通量，如自噬体和自染色体的数量增加所示。此外，自噬抑制剂CQ还降低了PCSK9抑制介导的对氧化应激，反应性氧（ROS）的产生（ROS）和OX-LDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的炎症。结论：这项研究揭示了一种新型的保护机制，PCSK9抑制可增强自噬，从而减少动脉粥样硬化的氧化应激和炎症。
高血糖饮食诱导的糖尿病小鼠的结肠运动受损与肠道菌群中断和神经肌肉功能有关
背景：类似于高脂饮食（HFD），高血糖饮食（HGD）有助于2型糖尿病（T2DM）的发展和进展。然而，HGD对T2DM胃肠道运动及其潜在机制的影响尚不清楚。方法：将30个C57BL/6J小鼠随机指定为正常喂养饮食（NFD）组，HFD组和HGD组。检查了血浆葡萄糖，血浆胰岛素和胃肠道运动。同时，计算了分离的结肠平滑肌环的张力，并通过16S rDNA高通量测序分析肠道菌群。结果：在HGD喂养，肥胖，高血糖，胰岛素抵抗和便秘后16周后，HGD小鼠观察到。在HGD小鼠中，结肠神经肌肉系统和电场刺激引起的收缩的自主收缩频率降低。相反，发现神经元一氧化氮合酶活性和神经肌肉松弛得到增强。最后，肠道菌群分析表明，在HGD小鼠的家族水平上，杜鹃花的丰度显着增加。在属水平上，大量的甲状腺炎症显着增加，而HGD小鼠的毛核丰度显着降低。结论：HGD诱导肥胖糖尿病小鼠的便秘，我们推测它可能与神经肌肉功能障碍和肠道微生物群营养不良有关。
心脏内质网应激和未折叠蛋白
心肌梗死 (MI) 是世界范围内的重要死亡原因 [1]。由于现代治疗选择，MI 的死亡率一直在下降，MI 幸存者的数量也在不断增加 [2]。其中许多人随后出现心力衰竭 (HF) 的症状 [3,4]。心肌细胞因缺血死亡后，HF 的发展与不良的左心室重塑有关，导致功能丧失 [5,6]。高脂饮食 (HFD) 可通过心脏肥大、心肌细胞凋亡和间质纤维化等机制加剧 MI 后的重塑 [7,8]。实验研究表明，HFD 显著加剧老年大鼠的高血压心脏病，导致心房和心室重塑恶化以及相关的左心室收缩功能受损 [9]。此外，仅 12 周的 HFD 就会对心脏功能产生不利影响，这通过左心室斑点追踪成像 [10] 进行测量，该参数能够检测亚临床左心室。不幸的是，最近的临床研究表明，人类高脂肪产品的消费量一直在稳步增加 [11]。在 HF 的背景下，人们对亚硝化/氧化应激、炎症和内质网应激进行了很多讨论 [12-15]。然而，对于 HFD 对 HF 中这些过程的影响知之甚少。亚硝化/氧化应激是指当氧代谢紊乱时，一氧化氮 (NO) 和活性氧物质之间的生化反应。该过程导致活性氮物质 (如过氧亚硝酸根阴离子) 的产生，从而导致蛋白质硝化和损伤 [16]。这种损伤的标志是 3-硝基酪氨酸 (3-NT) [17]。一氧化氮合酶 (NOS) 催化一氧化氮的产生，一氧化氮合酶有三种亚型：诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 和神经元型一氧化氮合酶 (nNOS) [18]。这些亚型在心血管健康和疾病中发挥着至关重要的作用。iNOS 在正常心脏组织中的表达水平非常低 [19]。炎症会导致 iNOS 活化和过表达，这会对心脏造成有害影响，而转基因动物中 nNOS 和 eNOS 的过表达会改善心肌梗死后的心脏功能 [20]。髓过氧化物酶 (MPO) 在炎症反应中起着至关重要的作用 [21]。它主要在中性粒细胞和单核细胞中表达。MPO 催化产生次氯酸，一种强效氧化剂 [22]。此外，这种蛋白质还可以直接参与活性氮物质的形成。循环中 MPO 水平升高与炎症和氧化应激有关 [ 23 ]。此外，最近的荟萃分析表明 MPO 可作为 HF 诊断的有价值标志物 [ 24 ]。当错误折叠或未折叠的蛋白质压倒内质网（内质网是蛋白质折叠和脂质生物合成的关键细胞器）时，就会发生内质网应激。如前所述，亚硝化/氧化应激会影响蛋白质折叠过程并导致内质网应激 [ 25 , 26 ]。后者会激活未折叠蛋白反应 (UPR)，这是一种复杂的信号网络，旨在恢复蛋白质稳态或在不可能的情况下促进细胞凋亡。该过程在