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兰开斯特市中心运动和公共领域战略
作为 2020 年 3 月预算的一部分，政府宣布将通过住房基础设施基金 (HIF) 提供大量资金，以实施一系列可持续交通措施，将新定居点与市中心连接起来。此外，在此期间，市中心及其周边地区的住宅数量大幅增加。最近，兰开斯特市议会宣布进入气候变化紧急状态，旨在到 2030 年该地区实现碳中和，近几个月来，由于 COVID-19 疫情而实施的限制措施正在导致人们重新评估交通以及城市本身在后封锁时代的运作方式。这些因素共同提供了千载难逢的机会，可以开始重新构想未来的市中心，将可持续交通置于城市的核心位置。
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摘要：von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制剂的种系是遗传性VHL病和与VHL相关的肾细胞癌（RCC）的定义标志。但是，在零星RCC患者中也观察到体细胞VHL突变。功能VHL突变的丧失导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的组成型激活，从而导致HIF靶基因的表达增加，从而促进血管生成和肿瘤生长。截至2023年，Belzutifan目前是VHL相关和零星转移性RCC（MRCC）的唯一认可的HIF-2α抑制剂。然而，使用HIF-2α抑制剂具有抗性，这些抑制剂需要新颖的HIF-2α-靶向策略。在这篇综述中，我们与Belzutifan和当前的临床试验讨论了潜在的抗性机制，这些试验评估了Belzutifan与其他靶向疗法的新型组合和免疫检查点抑制剂，这可能会增强HIF-2α靶向的功效。最后，我们还讨论了当前正在早期研究的HIF-2α抑制剂，并概述了MRCC的HIF-2α抑制剂的未来方向和挑战。
回顾靶向代谢和肿瘤微环境的碳酸酐酶抑制剂
摘要：肿瘤微环境对于癌细胞的生长至关重要，引发了特定的生化和生理变化，这经常影响抗癌疗法的结果。许多这些现象背后的生化基本原理属于转录因子（例如低氧诱导因子1和2）的激活（HIF-1/2）。反过来，HIF途径激活了许多基因，包括参与葡萄糖代谢，血管生成和pH调节的基因。几种碳酸酐酶（CA，EC 4.2.1.1）等亚型，例如Ca IX和XII，积极参与这些过程，并被验证为抗肿瘤/抗转移性药物靶标。在这里，我们回顾了CA抑制剂（CAI）的领域，该领域有选择地抑制与癌症相关的CA同工型。特别的重点是识别铅化合物和各种抑制剂类别，以及测量Ca抑制作用/脱靶效应。此外，详细介绍了导致SLC-0111鉴定的临床前数据，这是IB/II期临床试验中用于治疗低氧，晚期实体瘤的磺胺胺。
B55α/PP2A 限制血管重塑过程中的内皮细胞凋亡：杀死病理血管的补充方法？
摘要 原理：内皮细胞 (EC) 如何迁移和形成未成熟血管丛已被广泛研究。然而，血管重塑的潜在机制仍不甚明了。更好地了解这些过程可能导致设计与当前血管生成抑制剂互补的新型治疗策略。 目的：从我们之前观察到的 PP2A 磷酸酶调节 HIF/PHD2 构成的氧气机制开始，我们假设该轴可能在血管形成、组织灌注和氧气恢复过程中发挥重要作用。 方法和结果：我们发现调节性 PP2A-磷酸酶亚基 B55 处于血管修剪和血管成熟的十字路口。具有高 B55 的血管将抵抗细胞应激条件并蓬勃发展以实现稳定和成熟。当 B55 受到抑制时，EC 无法应对细胞应激并发生细胞凋亡，导致新生血管大量修剪。从机制上讲，我们发现 B55 /PP2A 复合物可抑制 PHD2 活性，以 HIF 依赖的方式促进 EC 存活，此外还可使 p38 去磷酸化，从而保护 EC 免受细胞应激（例如在血流开始时）的影响。在肿瘤中，EC 特异性 B55 缺陷可诱导未成熟样肿瘤血管修剪，从而导致肿瘤生长和转移延迟，而不会影响非病理性血管。持续全身性施用泛 PP2A 抑制剂可破坏体内血管网络形成和肿瘤进展，而不会对 B55 缺陷型血管产生额外影响。结论：我们的数据强调了 B55 /PP2A 磷酸酶复合物在血管重塑中的独特作用，并建议使用 PP2A 抑制剂作为强效抗血管生成药物，专门针对新生血管，其作用方式与 VEGF(R) 靶向疗法互补。关键词：血管生成、B55 /PP2A 磷酸酶、发展、肿瘤进展、细胞凋亡、转基因模型、肿瘤、细胞凋亡。
代谢功能障碍相关的脂肪分裂性肝病和心脏
缩写：α，alpha; AF，房颤；年龄，晚期糖基化最终产物； ang-ii，血管紧张素-II； ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CAC，冠状动脉钙化； CIMT，颈动脉内膜膜厚度； CVD，心血管疾病； FFA，游离脂肪酸； FLI，脂肪肝指数； GLP-1 RA，胰高血糖素像肽-1受体激动剂； HIF，低氧诱导因子； IR，胰岛素抵抗； MASH，代谢功能障碍 - 相关的脂肪性肝炎； MASLD，代谢功能障碍 - 相关的脂肪变性肝病；不，一氧化氮； OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； PNPLA3，含patatin样磷脂酶结构域的蛋白3； PPAR，过氧化物酶体增殖物激活的受体； RAA，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统； T2DM，2型糖尿病；我们，超声波。- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons归因于非商业-NO衍生工具许可4.0（CCBY-NC-ND），可以在其中下载和共享工作，只要被正确引用。未经日记许可，无法以任何方式更改工作或商业使用。版权所有©2023作者。由Wolters Kluwer Health，Inc。出版
ESRD预期付款系统：2023年10月更新
自2023年10月1日生效，Daprodustat（一种口服低氧诱导因子丙酰羟化酶（HIF pH）抑制剂，刺激促红细胞生成素的产生，并被指出治疗成人患有慢性肾脏病的成人贫血，他们在透析上已经糖尿病了4个月）。它有资格成为用于治疗或管理现有ESRD PPS功能类别的疾病的药物或生物产品，特别是贫血管理类别。ESRD设施应与HCPCS Code J0889（Daprodustat，Oral，1 mg，1 mg，（用于透析上的ESRD）（用于透析上的ESRD），将AX修饰符（与透析服务一起提供的项目）获得TDDAPA-合格药物的付款。虽然该药物有资格获得TDAPA，但它不具备分离计算的资格。ESRD设施只能将AX修饰符用于使用TDAPA付款的药物或生物产品。ESRD设施在有或没有AY修饰符的情况下将无法单独为J0889付款，我们将处理ESRD PPS下没有单独付款的订单项。ESRD PPS合并症编码更新
热杀死的结核分枝杆菌诱导受过训练的免疫力Invitro和Invivo在全身或室内施用
摘要训练的免疫（TI）代表了先天免疫细胞的记忆样过程。ti可以用各种化合物（例如真菌B-葡聚糖或结核病疫苗）启动。从未考虑到利用TI防止感染和癌症的临床应用，对新的，简单且易于使用的TI诱导剂的需求日益增长。在这里，我们证明了热杀死的细菌结核（HK MTB）在体外和体内诱导Ti。在人类的单核细胞中，这种效果代表了一个真正受过训练的过程，因为HK MTB赋予针对各种异源挑战的炎症反应，例如脂多糖（Toll-like受体[TLR] 4 Ligand）和R848（TLR7/8 Ligand）（TLR7/8 Ligand）。从机械上讲，HK MTB诱导的Ti依赖于SYK/HIF -1 A依赖性方式的表观遗传机制。在体内，HK MTB在系统地和室内施用时会诱导Ti，而后者产生更健壮的Ti响应。总而言之，我们的研究表明，香港MTB有可能充当粘膜免疫疗法，可以成功诱导训练有素的反应。
转移性透明细胞肾细胞癌的治疗管理：每十年一次的革命
摘要：透明细胞肾细胞癌 (RCC) 的致癌作用主要由 VHL 基因失活引起，导致血管内皮生长因子 (VEGF) 过度表达。21 世纪，针对 VEGF 及其受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的使用彻底改变了转移性肾癌的治疗。卡博替尼或仑伐替尼等新一代 TKI 的最新发展使得绕过第一代抗 VEGFR TKI 的一些耐药机制成为可能。2010-2020 年间，免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的发展彻底改变了包括 RCC 在内的许多实体癌的一线和后续治疗管理。双联 ICB 或 ICB 加抗 VEGFR TKI 组合现在是晚期透明细胞 RCC 患者的标准治疗方法。为了优化这些联合疗法，同时保持患者的生活质量，前瞻性随机试验正在根据预后风险选择患者，评估升级和降级策略。最后，新的治疗方法，例如针对缺氧诱导因子 (HIF) 和使用抗体-药物偶联物 (ADC)、CAR-T 细胞或放射性药物开发创新疗法，都是进一步改善患者生存的潜在候选方法。
靶向线粒体 ROS 产生来逆转乳腺癌细胞的上皮-间质转化
摘要：实验证据表明，活性氧 (ROS) 的生成参与了缺氧诱导因子 (HIF)-1 α 的缺氧稳定以及随后肿瘤侵袭性和转移扩散促进剂的表达。然而，线粒体 ROS 在缺氧诱导的上皮间质转化 (EMT) 激活中的作用仍不清楚。本研究旨在验证以下假设：抑制缺氧诱导的线粒体 ROS 生成（主要在线粒体复合物 III UQCRB 位点）可能导致 EMT 逆转，此外还会导致 HIF-1 α 稳定性降低。通过评估乳腺癌细胞在用抗氧化剂处理 48 小时后对 ROS、HIF-1 α 和 EMT 标志物的水平，评估了缺氧诱导的 ROS 增加在 HIF-1 α 稳定性中的作用以及抗氧化剂（其中一些直接针对线粒体复合物 III）阻断 ROS 产生和 HIF-1 α 稳定性并防止 EMT 标志物变化的能力。还通过 RNA 干扰沉默其表达并评估其下调对 ROS 产生、HIF-1 α 水平和 EMT 标志物的影响来评估 UQCRB 在缺氧诱导的 EMT 中的具体作用。我们的结果证实了 UQCRB 在缺氧信号诱导 EMT 中的关键作用。因此，UQCRB 可能是开发能够通过阻断线粒体 ROS 产生来逆转 EMT 的药物的新治疗靶点。
HIF-1A对免疫血管微环境中免疫疗法结果的研究进度
缺氧诱导因子-1 A（HIF-1 A）在促进细胞对缺氧的适应中起关键作用，深刻影响了免疫血管微环境（IVM）和免疫疗法结果。HIF -1 A介导的肿瘤缺氧驱动血管生成，免疫抑制和细胞外基质重塑，创造了一种环境，可促进肿瘤进展和对免疫疗法的抗性。HIF-1 A调节关键途径，包括血管内皮生长因子的表达和免疫检查点上调，从而导致肿瘤 - 纤维化淋巴细胞功能障碍以及募集免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓样细胞）和髓样细胞的抑制细胞。这些改变降低了检查点抑制剂和其他免疫疗法的效率。最近的研究强调了针对HIF-1 A的治疗策略，例如使用药理学抑制剂，基因编辑技术和进行缺氧的治疗方法，这在增强对免疫疗法的反应方面表现出了希望。本评论探讨了IVM中HIF-1 A的作用的分子机制，其对免疫疗法抗性的影响以及潜在的干预措施，强调了需要创新方法来规避低氧驱动的免疫抑制在癌症治疗中。