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“现代汽车印度有限公司第三季度和9个月FY'25 ...
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心脏病中缺氧诱导因子1和线粒体之间的相互作用
缺血性心脏病和心肌病的特征是缺氧，能量饥饿和线形干燥功能障碍。HIF-1充当细胞氧气传感器，调整了代谢和氧化应激途径的平衡，以提供ATP并维持细胞存活。作用于线粒体，HIF-1调节不同的过程，例如能量底物利用，氧化磷酸化和线粒体动力学。反过来，mito软骨稳态修饰会影响HIF-1活性。这是HIF-1和线粒体紧密相互联系以维持细胞稳态的基础。尽管有许多与HIF-1和线粒体联系起来的证据，但机械洞察力远远远离站立，尤其是在心脏病的背景下。在这里，我们探讨了当前对HIF-1，活性氧和细胞代谢如何相互联系的理解，并特别关注线粒体功能和动力学。我们还讨论了HIF在急性和慢性心脏疾病中的不同作用，以强调HIF-1，线粒体和氧化应激相互作用值得深入研究。虽然旨在稳定HIF-1的策略在急性缺血性损伤中提供了有益的作用，但在长时间的HIF-1激活中观察到了一些有害作用。因此，将HIF-1与线粒体之间的联系解密将有助于优化HIF-1调节，并为治疗心血管病理的新观点提供新的治疗视角。
Roxadustat，一种 HIF-PHD 抑制剂，具有治疗糖尿病相关并发症的潜力
糖尿病（DM）是一组因胰岛素分泌绝对或相对不足所致，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。其并发症影响全身几乎每个组织，通常导致失明、肾衰竭、截肢等，末期多发展为心力衰竭，这是糖尿病临床致死率高的主要原因。糖尿病及其并发症的发病机制涉及线粒体活性氧（ROS）过量产生、代谢失衡等多种病理过程。缺氧诱导因子（HIF）信号通路在上述两个过程中均起重要作用。罗沙司他是缺氧诱导因子-1α的激活剂，通过抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）来增加缺氧诱导因子-1α的转录活性。罗沙司他通过激活血管内皮生长因子 (VEGF)、葡萄糖转运蛋白-1 (GLUT1)、乳酸脱氢酶 (LDHA) 等多种下游信号通路，发挥调节作用，维持机体缺氧状态下的代谢稳定性。本综述总结了罗沙司他目前对心肌病、肾病、视网膜损伤和伤口愈合障碍等疾病的研究结果，这些疾病也发生在糖尿病的不同阶段，是糖尿病对机体造成的损害的重要原因。我们试图更全面地揭示罗沙司他的治疗效果，并为其在糖尿病并发症治疗方面的不断扩展的研究提供参考。
癌症快报
肿瘤微环境对癌症的发展和进展至关重要，包括周围的基质和免疫细胞、细胞外基质以及细胞间隙中的代谢物和信号分子环境。为了支持持续的有丝分裂活动，癌细胞必须重新配置其代谢表型。乳酸是这种代谢改变的主要副产物，因此会在肿瘤中积累。乳酸通过直接抑制免疫细胞的细胞毒性和增殖，积极促进免疫逃避，这是癌症的一个标志。此外，乳酸可以募集和诱导免疫抑制细胞类型，例如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系衍生的抑制细胞，这些细胞进一步抑制抗肿瘤免疫反应。鉴于其在肿瘤发生中的作用，测量肿瘤内和全身乳酸水平已显示出作为几种癌症类型的预测和预后生物标志物的前景。许多抗癌疗法的疗效受到免疫抑制性 TME 的限制，其中乳酸是主要因素，因此，针对乳酸代谢是当务之急。开发乳酸代谢中关键蛋白质的抑制剂，如 GLUT1、己糖激酶、LDH、MCT 和 HIF，已在临床前研究中显示出良好的前景，但迄今为止在人体试验中却没有取得成功。这可能是由于临床前模型的弱点导致无法重现自然界中代谢相互作用的复杂性。这些疗法的未来可能是作为更传统治疗的辅助手段。
建议引用：Fehsel，K。（2023）。为什么铁缺乏症/贫血与阿尔茨海默氏病及其合并症有关，如何预防？ [ON
摘要：在许多疾病中越来越多地观察到铁代谢受损，但是仍然缺乏对改变铁代谢的细胞影响的更深入的机械理解。此外，描述了阿尔茨海默氏病（AD）及其合并症（如肥胖，抑郁症，心血管疾病和2型糖尿病）的合并症，描述了由于葡萄糖进口减少而导致的神经元能量代谢的遗嘱。这篇综述的目的是介绍两个观察结果之间的分子联系。不足的细胞葡萄糖摄取诱导者增加了铁蛋白的表达，从而导致细胞不含铁池的耗竭并稳定缺氧诱导的因子（HIF）1α。该转录因子诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT）1和3的表达，并将细胞代谢转移到糖酵解。如果这条防线不足以足以满足能力的葡萄糖供应，则进一步减少细胞内铁池会影响线粒体电子传输链的酶，并激活AMP激活的激酶（AMPK）。该酶触发了GLUT4向质膜的转运以及细胞成分的自噬回收，以动员能量资源。此外，AMPK激活了铁蛋白噬菌的自噬过程，该过程提供了急需的铁作为辅助因子，作为辅助因子，以合成血红素和铁 - 硫蛋白的合成。该途径的过度激活以铁铁作用而结束，这是一种特殊的铁依赖性细胞死亡形式，而阻碍AMPK激活稳步减少了铁池，导致脾脏和肝脏中铁隔离性低铁血症。持久的铁耗尽会影响红细胞生成，并导致慢性疾病的贫血，这是AD患者及其合并症的常见状况。应施用改善能源供应和细胞葡萄糖摄取的药物，饮食或植物化学物质，以抵消慢性疾病的低铁和贫血。
难以治疗的类风湿关节炎的定义
抽象目标的代谢变化至关重要地参与破骨细胞的发育，并可能导致类风湿关节炎（RA）的骨骼降解。已知酶辅酶脱羧酶1（ACOD1）将单核细胞衍生的巨噬细胞的细胞功能与其代谢状态联系起来。作为源自单核细胞谱系的破骨细胞，我们假设ACOD1及其代谢产物在破骨细胞分化和关节炎相关的骨质流失中的作用。方法是在人类外周血单核细胞（PBMC）中测量了RA和健康对照患者的质谱法。在体外用Itaconate衍生物4-辛基 - 乙酸盐（4-OI）处理人和鼠骨细胞。使用K/BXN血清诱导的关节炎和人TNF转基因（HTNFTG）小鼠，我们检查了ACOD1缺乏和4-OI治疗对小鼠骨侵蚀的影响。场景和细胞外通量分析用于评估破骨细胞和破骨细胞祖细胞的代谢活性。ACOD1依赖性和依赖性蛋白酶依赖性变化。CRISPR/CAS9基因编辑用于研究低氧诱导因子（HIF）-1α在ACOD1介导的破骨细胞发育调节中的作用。RA患者的PBMC中的Itaconate水平与疾病活性成反比。ACOD1-缺陷小鼠在实验性关节炎中表现出增加的破骨细胞数量和骨侵蚀，而4-OI治疗减轻了体内炎症性骨质损失，并抑制了体外人和鼠类骨细胞分化。从机械上讲，ACOD1通过抑制琥珀酸酯脱氢酶的活性氧和HIF1α介导的有氧糖糖溶解的诱导来抑制破骨细胞分化。结论ACOD1和ITACONATE是炎性关节炎中破骨细胞分化和骨质流失的关键调节剂。
缺氧诱导因子2α促进保护性TH2细胞...
Hypoxia-inducible factor 2 α promotes protective Th2 cell responses during intestinal 1 helminth infection 2 3 Jasmine C. Labuda 1 , Tayla M. Olsen 1,2 , Sheenam Verma 1 , Samantha Kimmel 1 , Thomas H. 4 Edwards 3 , Matthew J. Dufort 3 , Oliver J. Harrison 1,4 5 6 1 Center for Fundamental Immunology, Benaroya Research美国华盛顿州西雅图研究所。7 2分子和蜂窝生物学计划，美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学。8 3美国华盛顿州西雅图市贝纳罗亚研究所系统免疫学中心。9 4美国华盛顿州华盛顿大学华盛顿大学免疫学系。10 11通信：oharrison@benaroyaresearch.org 12 13摘要：TH2细胞必须感知并适应组织环境，以提供保护性宿主14免疫和组织修复。在这里，我们检查了促进Th2细胞15分化和功能的机制。单细胞RNA-seq 16分析来自小肠道椎板椎板的CD4 + T细胞17揭示了基因EPAS1的高表达，编码了转录因子缺氧缺氧诱导的18因子2a（HIF2α）。在体外，即使在非极化条件下，暴露于缺氧或遗传HIF2α激活也促进了Th2细胞19分化。在小鼠中，CD4 + T细胞中的HIF2α激活20在没有感染的情况下促进了肠道Th2细胞的积累，而HIF2α缺陷21受损的CD4 + T细胞介导的宿主对肠舵感感染的免疫免疫。24 25简介：肠蠕虫感染是全球最普遍的慢性感染26。我们的发现22确定了缺氧，氧调节的转录因子缺氧诱导因子2α23（HIF2α）是小肠内Th2细胞分化和功能的关键调节剂。Helminth infections are often associated with polarized “type 2” immunity, including 27 activation and accumulation of T helper 2 (Th2) cells, type-2 innate lymphoid cells (ILC2), tissue 28 basophils and eosinophils, elevated serum immunoglobulin E (IgE), alternative activation of 29 macrophages and alterations of epithelial differentiation and mucus production that统称30重塑感染的解剖部位2。免疫事件和31个组织重塑的类似级联反应引发局部组织病理学发生在过敏性疾病中，包括过敏32哮喘3。33 34指导屏障组织中Th2细胞分化的机制尚不清楚。35然而，证据支持组织微环境在建立36保护性Th2细胞分化和功能中的指导性作用，这是由染色质访问性37和/或基因表达的变化提供的，在将Th2细胞从淋巴结到本塞质体38组织4,5的TH2细胞转运后的基因表达。组织警报蛋白，包括IL-25，IL-33和TSLP是在39个屏障组织中产生的关键因素，这些因素在Helminth 40感染6,7期间共同促进2型免疫力和Th2细胞反应。在41个屏障组织中影响Th2细胞功能的组织环境中其他提示的身份仍有待鉴定。42 43缺氧诱导因子（HIF）是介导细胞的关键转录因子，对缺氧8的有机体反应4。Consisting of 3 family members, (HIF1 α , HIF2 α and HIF3 α , 45 encoded by Hif1a , Epas1 and Hif3a, respectively), HIFs are post-translationally modified in an 46 oxygen-dependent enzymatic cascade that regulates their stability, nuclear translocation, 47 binding to hypoxia-response elements (HRE) and transcription of低氧诱导基因8。48在常氧条件下，HIF蛋白通过氧气在关键的脯氨酸残基上通过氧气-49依赖性丙酰羟化酶（PHD）酶羟基氧化。通过50
氧化应激和全身炎症在...
氧化应激和全身性炎症是相互联系的过程，可以相互影响和扩大彼此，从而导致各种疾病和健康状况。氧化应激可以激活免疫细胞，例如巨噬细胞，中性粒细胞和单核细胞，以释放促炎分子。这些活化的免疫细胞可以作为防御机制的一部分产生活性氧（ROS）。相反，ROS可以刺激促炎细胞因子的产生，例如白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-Alpha（TNF- A）。这些细胞因子反过来又可以触发更多ROS的产生，从而在氧化应激和炎症之间形成正反馈环。此循环可以维持慢性炎症，并导致各种器官的组织损伤。氧化应激和全身性炎症重叠的许多危险因素。肥胖症与慢性炎症相关，也与由于代谢活性增加而与氧化应激有关。毫不奇怪，氧化应激与全身性炎症之间的关系是复杂且双向的。他们可以协同促进各种慢性疾病的发展和发展，包括心血管疾病，糖尿病，神经退行性疾病和某些癌症。解决导致氧化应激和炎症的生活方式因素对于维持整体健康和降低这些慢性病的风险至关重要。在深入评论中（Wei等人这个研究主题旨在并强调了我们目前对炎症和氧化应激之间这种双向关系的理解，以及它们在糖尿病和糖尿病和CKD的病理生理学和治疗中的作用。），作者专注于低氧诱导因子-1 A（HIF-1 A）的下游靶标，这是一种感受细胞氧状态的关键转录调节剂，并在肾纤维化的发病机理中起着至关重要的作用。作者详细介绍了与HIF -1 A诱导的调控相关的分子基础，并阐明了潜在的治疗途径，以抵消或改善肾脏纤维化。
acod1
抽象目标的代谢变化至关重要地参与破骨细胞的发育，并可能导致类风湿关节炎（RA）的骨骼降解。已知酶辅酶脱羧酶1（ACOD1）将单核细胞衍生的巨噬细胞的细胞功能与其代谢状态联系起来。作为源自单核细胞谱系的破骨细胞，我们假设ACOD1及其代谢产物在破骨细胞分化和关节炎相关的骨质流失中的作用。方法是在人类外周血单核细胞（PBMC）中测量了RA和健康对照患者的质谱法。在体外用Itaconate衍生物4-辛基 - 乙酸盐（4-OI）处理人和鼠骨细胞。使用K/BXN血清诱导的关节炎和人TNF转基因（HTNFTG）小鼠，我们检查了ACOD1缺乏和4-OI治疗对小鼠骨侵蚀的影响。场景和细胞外通量分析用于评估破骨细胞和破骨细胞祖细胞的代谢活性。ACOD1依赖性和依赖性蛋白酶依赖性变化。CRISPR/CAS9基因编辑用于研究低氧诱导因子（HIF）-1α在ACOD1介导的破骨细胞发育调节中的作用。RA患者的PBMC中的Itaconate水平与疾病活性成反比。ACOD1-缺陷小鼠在实验性关节炎中表现出增加的破骨细胞数量和骨侵蚀，而4-OI治疗减轻了体内炎症性骨质损失，并抑制了体外人和鼠类骨细胞分化。从机械上讲，ACOD1通过抑制琥珀酸酯脱氢酶的活性氧和HIF1α介导的有氧糖糖溶解的诱导来抑制破骨细胞分化。结论ACOD1和ITACONATE是炎性关节炎中破骨细胞分化和骨质流失的关键调节剂。
利用抗寄生虫药物针对肿瘤缺氧和线粒体代谢来改善高级别胶质瘤的放射反应
高级别胶质瘤 (HGG)，包括胶质母细胞瘤和弥漫性内在性脑桥胶质瘤，是最致命的脑肿瘤之一。这些肿瘤的预后很差，平均生存期不到 15 个月。几十年来，放射疗法一直是治疗 HGG 的主要手段；然而，明显的放射抗性是放射治疗成功的主要障碍。在此，肿瘤缺氧被认为是 HGG 放射抗性的重要因素，因为氧合对于放射治疗的效果至关重要。缺氧通过上调缺氧诱导因子 (HIF) 在所有实体肿瘤（包括 HGG）的侵袭性和抗性表型中起着根本性的作用，这些因子会刺激在缺氧应激下负责癌症存活的重要酶。由于目前针对肿瘤缺氧的尝试主要集中在通过降低耗氧率 (OCR) 来减少肿瘤细胞的耗氧量，因此实现这一目标的一个有吸引力的策略是抑制线粒体的氧化磷酸化，因为它可以降低 OCR 并增加氧合，从而可以改善 HGG 的辐射反应。这种方法还有助于消灭放射抗性的神经胶质瘤干细胞 (GSC)，因为它们主要依靠线粒体代谢来生存。在这里，我们强调了重新利用抗寄生虫药物来消除肿瘤缺氧并诱导 GSC 凋亡的潜力。目前的文献提供了令人信服的证据表明，这些药物（阿托伐醌、伊维菌素、氯胍、甲氟喹和奎纳克林）可以通过抑制线粒体代谢和肿瘤缺氧以及诱导 DNA 损伤等机制有效对抗癌症。因此，将这些药物与放射疗法相结合可能会增强 HGG 的放射敏感性。据报道，这些药物对胶质母细胞瘤的疗效及其穿透血脑屏障的能力为这些药物用于 HGG 治疗的良好结果和临床转化提供了进一步的支持。