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血管生成信号证据
乳腺癌仍然是全球女性死亡的主要原因，这凸显了对新型治疗药物的迫切需求。本研究使用体外和计算机模拟方法评估了 Lumicolchicine (LMC) 对 MCF-7 乳腺癌细胞系的细胞毒性，重点关注血管生成信号通路。体外评估包括用不同浓度的 LMC 处理 MCF-7 细胞并使用 MTT 测定法测量细胞活力。结果表明细胞增殖呈剂量依赖性减少，表明 LMC 具有细胞毒性。为了探索 LMC 作用背后的分子机制，我们对血管生成信号蛋白进行了计算机模拟分子对接研究：HIF1A、AKT、mTOR、VEGF 和 ERK。模拟显示 LMC 对这些靶标具有很强的结合亲和力，表明抑制了对肿瘤生长和转移至关重要的血管生成通路。通过定量 PCR 和蛋白质印迹分析进一步验证了这些发现，结果显示经处理的 MCF-7 细胞中 VEGF、VEGFR2 和 HIF-1α 的表达水平降低，支持了 LMC 抑制血管生成的观点。总之，我们结合体外和计算机模拟的发现表明，Lumicolchicine 通过靶向和抑制血管生成信号通路，具有作为抗乳腺癌抗肿瘤药物的巨大潜力。这项研究为未来 Lumicolchicine 在乳腺癌治疗中的临床前和临床研究奠定了基础。
组蛋白去甲基化酶GASC1抑制剂靶向GASC1基因通过NOTCH-MAPK信号通路抑制食管癌恶性转化
摘要 .目的 .食管癌是我国常见的消化道肿瘤，发病率较高。组蛋白去甲基化酶4在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点。GASC1是KDM4家族的重要成员，与肿瘤的恶性程度密切相关。方法 .构建KDM4C基因（又称GASC1）的短发夹状干扰RNA质粒和空白对照质粒，分别转染人食管鳞状细胞癌细胞株（KYSE-150和KYSE-30），根据细胞活力筛选最佳治疗浓度。细胞克隆实验分析各组细胞的增殖特性。细胞迁移和划痕愈合实验分析肿瘤的恶性转移和侵袭能力。免疫荧光分析检测蛋白GASC1的表达特性。采用Western blot方法分析各组细胞株中蛋白Notch1、HIF1A、Flt-1、c-myc、c-fos的表达情况。结果.本实验通过加入咖啡酸及干扰RNA质粒调控各组GASC1蛋白的表达水平，之后通过一系列表征方法确定食管癌细胞的转移和增殖能力与GASC1蛋白表达水平呈正相关。通过测定各癌相关蛋白的表达情况，进一步证明GASC1蛋白的调控作用。结论.GASC1基因在食管癌的进展中起着至关重要的作用，通过抑制GASC1基因的表达，与癌症发展密切相关的NOTCH、MAPK等通路也会受到抑制，最终可能控制恶性发展。
利用网络药理学和分子药物设计研究硝唑尼特治疗肝细胞癌的分子靶点和途径
硝唑尼特已被研究用于治疗结直肠癌和乳腺癌。然而，其分子靶点和途径尚未被探索用于治疗肝细胞癌 (HCC)。利用网络药理学方法，研究了硝唑尼特治疗 HCC 的潜在靶点和分子途径。从 GeneCards 数据库中提取 HCC 靶点。使用 Swiss Target Prediction 和 Super Pred 预测硝唑尼特的潜在靶点。使用 VENNY 在线工具分析相交靶点。使用 Cytoscape 构建了蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)、聚类和核心靶点-途径网络。使用注释、可视化和集成发现数据库 (DAVID)、基因本体 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 进行途径富集分析。使用 Auto Dock Vina 将硝唑尼特与抗 HCC 核心靶点进行分子对接。共鉴定出硝唑尼特168个潜在靶点、13,415个HCC相关靶点和153个交叉靶点。鉴定出前8个抗HCC核心靶点：SRC、EGFR、CASP3、MMP9、mTOR、HIF1A、ERBB2和PPARG。GO富集分析表明，硝唑尼特可能通过影响参与多个生物过程（BP）（蛋白质磷酸化、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶（RTKs）信号通路、MAP激酶活性的正向调控等）的基因靶点而发挥抗HCC作用。KEGG通路和核心靶点-通路网络分析表明，癌症中的通路和癌症中的蛋白聚糖是两条对硝唑尼特抗HCC作用有显著贡献的关键通路。分子对接结果显示，抗HCC八大核心靶点与硝唑尼特之间存在活性相互作用的潜力。我们的研究为硝唑尼特可能对HCC具有独特的治疗效果这一观点提供了理论基础，而所确定的药理学靶点和途径可能作为HCC治疗的生物标志物。
研究基因表达、生物标志物和多分析物测试
代码 编号 描述 CPT 0006M 肿瘤学（肝脏），利用新鲜肝细胞癌肿瘤组织，测定 161 个基因的 mRNA 表达水平，包括甲胎蛋白水平，以算法报告风险分类器 0007M 肿瘤学（胃肠道神经内分泌肿瘤），利用全外周血对 51 个基因进行实时 PCR 表达分析，以算法报告肿瘤疾病指数的列线图 0019M 心血管疾病，血浆，通过基于适体的微阵列分析蛋白质生物标志物，以算法报告高危人群中 4 年发生冠状动脉事件的可能性 0041U 伯氏疏螺旋体，通过免疫印迹检测 5 个重组蛋白组抗体，IgM 0042U 伯氏疏螺旋体，通过免疫印迹检测 12 个重组蛋白组抗体，IgG 0063U 神经病学（自闭症），通过 LCMS/MS 检测 32 个胺，使用血浆，算法报告为与自闭症谱系障碍相关的代谢特征 0108U 胃肠病学（巴雷特食管），全幻灯片数字成像，包括形态分析、9 种蛋白质生物标志物（p16、AMACR、p53、CD68、COX-2、CD45RO、HIF1a、HER- 2、K20）的计算机辅助定量免疫标记和形态学、福尔马林固定石蜡包埋组织，算法报告为进展为高度发育不良或癌症的风险 0170U 神经病学（自闭症谱系障碍 [ASD]），RNA，下一代测序，唾液，算法分析，结果报告为 ASD 诊断的预测概率 0258U 自身免疫（牛皮癣），mRNA，下一代测序，50-100 个基因的基因表达谱，使用粘性贴片进行皮肤表面收集，算法报告为对牛皮癣生物制剂的反应可能性0263U 神经病学（自闭症谱系障碍 [ASD]），16 种中心碳代谢物（即 α 酮戊二酸、丙氨酸、乳酸、苯丙氨酸、丙酮酸、琥珀酸、肉碱、柠檬酸、富马酸、次黄嘌呤、肌苷、苹果酸、S-磺基半胱氨酸、牛磺酸、尿酸和黄嘌呤）的定量测量，液相色谱串联质谱法 (LC-MS/MS)，血浆，算法分析，结果报告为阴性或阳性（针对 ASD 的代谢亚型）0288U 肿瘤学（肺），mRNA，11 个基因（BAG1、BRCA1、CDC6、CDK2AP1、ERBB3、FUT3、IL11、LCK、RND3、SH3BGR、WNT3A）和 3 个参考基因（ESD、TBP、YAP1）的定量 PCR 分析，福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织，算法解释报告为复发风险评分 0289U 神经病学（阿尔茨海默病），mRNA，通过 24 个基因的 RNA 测序进行基因表达分析，全血，算法报告为预测风险评分 0290U 疼痛管理，mRNA，通过 36 个基因的 RNA 测序进行基因表达分析，全血，算法报告为预测风险评分
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
缺氧诱导因子2α促进保护性TH2细胞...
Hypoxia-inducible factor 2 α promotes protective Th2 cell responses during intestinal 1 helminth infection 2 3 Jasmine C. Labuda 1 , Tayla M. Olsen 1,2 , Sheenam Verma 1 , Samantha Kimmel 1 , Thomas H. 4 Edwards 3 , Matthew J. Dufort 3 , Oliver J. Harrison 1,4 5 6 1 Center for Fundamental Immunology, Benaroya Research美国华盛顿州西雅图研究所。7 2分子和蜂窝生物学计划，美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学。8 3美国华盛顿州西雅图市贝纳罗亚研究所系统免疫学中心。9 4美国华盛顿州华盛顿大学华盛顿大学免疫学系。10 11通信：oharrison@benaroyaresearch.org 12 13摘要：TH2细胞必须感知并适应组织环境，以提供保护性宿主14免疫和组织修复。在这里，我们检查了促进Th2细胞15分化和功能的机制。单细胞RNA-seq 16分析来自小肠道椎板椎板的CD4 + T细胞17揭示了基因EPAS1的高表达，编码了转录因子缺氧缺氧诱导的18因子2a（HIF2α）。在体外，即使在非极化条件下，暴露于缺氧或遗传HIF2α激活也促进了Th2细胞19分化。在小鼠中，CD4 + T细胞中的HIF2α激活20在没有感染的情况下促进了肠道Th2细胞的积累，而HIF2α缺陷21受损的CD4 + T细胞介导的宿主对肠舵感感染的免疫免疫。24 25简介：肠蠕虫感染是全球最普遍的慢性感染26。我们的发现22确定了缺氧，氧调节的转录因子缺氧诱导因子2α23（HIF2α）是小肠内Th2细胞分化和功能的关键调节剂。Helminth infections are often associated with polarized “type 2” immunity, including 27 activation and accumulation of T helper 2 (Th2) cells, type-2 innate lymphoid cells (ILC2), tissue 28 basophils and eosinophils, elevated serum immunoglobulin E (IgE), alternative activation of 29 macrophages and alterations of epithelial differentiation and mucus production that统称30重塑感染的解剖部位2。免疫事件和31个组织重塑的类似级联反应引发局部组织病理学发生在过敏性疾病中，包括过敏32哮喘3。33 34指导屏障组织中Th2细胞分化的机制尚不清楚。35然而，证据支持组织微环境在建立36保护性Th2细胞分化和功能中的指导性作用，这是由染色质访问性37和/或基因表达的变化提供的，在将Th2细胞从淋巴结到本塞质体38组织4,5的TH2细胞转运后的基因表达。组织警报蛋白，包括IL-25，IL-33和TSLP是在39个屏障组织中产生的关键因素，这些因素在Helminth 40感染6,7期间共同促进2型免疫力和Th2细胞反应。在41个屏障组织中影响Th2细胞功能的组织环境中其他提示的身份仍有待鉴定。42 43缺氧诱导因子（HIF）是介导细胞的关键转录因子，对缺氧8的有机体反应4。Consisting of 3 family members, (HIF1 α , HIF2 α and HIF3 α , 45 encoded by Hif1a , Epas1 and Hif3a, respectively), HIFs are post-translationally modified in an 46 oxygen-dependent enzymatic cascade that regulates their stability, nuclear translocation, 47 binding to hypoxia-response elements (HRE) and transcription of低氧诱导基因8。48在常氧条件下，HIF蛋白通过氧气在关键的脯氨酸残基上通过氧气-49依赖性丙酰羟化酶（PHD）酶羟基氧化。通过50