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第16届年度CHOP儿科全球健康会议HLH治疗指南
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卡塔尔原发性和家族性 HLH 的遗传背景
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 是一种遗传性、危及生命的疾病。该病已确定有五种类型，此外还有以 HLH 为典型表现的先天性免疫缺陷综合征。中东地区关于此病的文献非常稀少，只有少数零散报道。方法：我们报告了过去 10 年卡塔尔 28 名被诊断患有原发性和家族性 HLH 的患者的详细人口统计学、临床和基因组数据。对卡塔尔基因组计划 (QGP) 队列中的 14,669 名卡塔尔个体中的 12 种原发性和家族性 HLH 致病基因的有害变异的等位基因频率进行了评估。结果：15 名患者获得了基因诊断，发现穿孔素 1 ( PRF1 )、UNC13D 、LYST 和 RAB27A 基因中有四种新的突变。我们在这 12 个基因中发现了 22,945 个在卡塔尔 GP 中显著富集的低/高/中等/修饰影响变异。我们患者队列中发现的 PRF1 中的 rs1271079313 变异和 RAB27A 中的 rs753966933 变异在卡塔尔 GP 中显著更为普遍，与基因组聚合数据库 (gnomAD) 数据库相比，卡塔尔人群的携带者频率较高。结论：我们在海湾地区建立了第一个原发性和家族性 HLH 登记处，并发现了在卡塔尔人群中频率较高的新型可能致病变异，可用于筛查目的。提高对原发性和家族性 HLH 的认识并在卡塔尔高度近亲繁殖人群中实施筛查活动，可以带来更全面的婚前和产前评估以及更快的诊断。
hlh是儿童家族HLH以外的天生免疫错误的附加警告信号：系统评价
淋巴细胞淋巴虫组织细胞增多症（HLH）是一种罕见，过度且潜在的威胁生命的临床实体，这是由于免疫稳态严重损害引起的。先前被视为一种疾病，HLH代表了几种疾病的潜在临床表达。HLH称为“原发性”或家族性HLH（FHL）（1）。根据国际免疫学会联盟（IUIS）（2），FHL是先天的免疫错误（IEI），以HLH为主要的临床特征。相反，当HLH在没有FHL相关基因的特定突变的情况下由感染，自身免疫性表现或恶性触发时，它被称为“继发性”或“获得”（1）。但是，这种分类可能被认为过于简单，因为主要的HLH通常是由激活免疫系统的感染或其他事件触发的，而次要HLH可能会隐藏未识别或未知的遗传原因。此外，由于HLH主要和继发性均来自免疫稳态的丧失，因此除了FHL（IEinotFHL）以外的几个IEI可能会倾向于HLH。这项系统评价旨在表征IENOTFHL患者，尤其是儿科年龄患者的HLH。实际上，由于通常在一般的儿科环境中采取了第一个HLH的诊断和治疗步骤，因此儿科医生应意识到在FHL以外的IEI上存在可能存在的基础IEI，以最大程度地减少与未诊断有关的潜在致命风险。
儿童继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症...
摘要：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种罕见的、危及生命的疾病，其特征是免疫反应不受控制且无效时出现过度炎症。尽管诊断和治疗有了很大的进步，但它仍然是临床管理的挑战，如果没有积极的治疗方法，预后不良。本文献综述重点关注儿童继发性 HLH，其病因和治疗方法各不相同。它总结了流行病学、病理生理学、诊断、治疗和预后的最新证据，并详细描述和比较了继发性 HLH 的主要亚型。最后，它解决了未解决的问题，重点是诊断和新的治疗见解。
二次胞菌细胞淋巴虫组织细胞增多症治疗转移性子宫内膜癌患者
巨噬细胞激活综合征或血有淋巴细胞培养细胞增多症（HLH）的特征是免疫系统的不适当过度激活，涉及淋巴细胞和巨噬细胞异常的诱导和巨噬细胞的异常（增加）（图。1）[2]。HLH有两种类型：主要和次要。大多数次要形式具有感染性，自身免疫性或医源性病因。诊断需要八个症状中的五个（发烧；脾脏肿瘤；双胆汁症；高甘油三酸酯或低纤维蛋白原血症；胞藻细胞增多症，铁蛋白> 500 µg/l;低/缺乏天然杀手（NK）-cell活性；预后会很快变得严重，死亡率通常很高[4]。不幸的是，临床性质性通常会导致治疗启动的延迟，这是一种治疗性紧急情况，需要病因治疗与免疫靶向治疗相结合以控制发病[5]。此外，它的病理生理学仍然鲜为人知，该综合征的发病率低解释了缺乏标准化治疗[4]。HLH是与ICI治疗相关的罕见不良影响。观测和回顾性研究中报告的发病率<0.1％[6]。尽管在文献中已经描述了与nivolumab，pembrolimab或ipilimumab等ICI相关的几例临床HLH病例，但据我们所知，尚无先前描述过与Dostarlimab治疗相关的临床病例[7]。在这里，我们描述了一名患者，该患者单次注射Dostarlimab后开发了HLH，这是转移性子宫内膜癌的一部分。
gamifant®（emapalumab-lzsg）（仅适用于俄亥俄州）
诊断代码描述D76.1胞藻淋巴结型胞毒性背景余毛瘤是一种与干扰素伽马（IFNγ）结合并中和它的单克隆抗体。非临床数据表明，通过超级分泌，IFNγ参与了HLH。emapalumab降低了CXCL9的血浆浓度，这是IFNγ诱导的趋化因子。临床证据在研究NI -0501-04，第2-3期，多中心，单臂临床试验中评估了Emapalumab在HLH治疗中的疗效。该研究旨在研究Emapalumab的药代动力学，疗效和安全性在疑似或确认的原发性HLH的儿科患者中，他们天真地治疗或对标准HLH疗法没有反应或对标准HLH疗法的反应或不耐受。在研究中，根据患者病情和造血干细胞移植的患者病情和供体的可用性，对患者进行了长达8周的治疗，但不少于4周。最初，emapalumab每三天给1 mg/kg剂量，直到第15天，此后每周两次给药。允许剂量增加，最多10 mg/kg/day，也对患者进行了地塞米松。主要疗效终点是在治疗结束时的总体响应，定义为使用协议指定标准实现完整或部分响应或HLH改进。二级功效终点包括对HLH疾病的持续控制的度量，以便患者可以接受造血干细胞移植以及生存。总体而言，64.7％的研究患者在治疗结束时具有总体反应。总体而言，有88.2％的患者对Emapalumab治疗做出反应，疾病控制在开始后不久进行疾病治疗，中位时间为8天。总体而言，有65％的患者接受了造血干细胞移植，植入率为86.4％。造血干细胞移植事件的无事件生存期为81.8％。3，5研究NI-0501-05是一项多中心后续研究，旨在收集通过NI-0501-04接受emapalumab的患者的安全性和结果数据，并富有同情的使用程序。患者1年。在修复阶段的NI-0501-04/05研究中，最常见的不良事件包括细菌，真菌和病毒感染（56％）（56％）和加重状态加重（50.0％）（50.0％）（包括HLH重新激活，耀斑，火炬，恶化）。其他常见的AE在预科期间包括高血压（41.2％），与输注相关的反应（27％）和发育不全（24％）。此外，NI-0501-04/-05研究中有56％的患者报告了预处理期间的感染。在调节后期，最常见的不良事件是上毒（52.2％）和高血压（43.5％），以及常见的造血干细胞移植并发症。截至2017年7月20日，通过富有同情心的使用计划接受药物的51例患者中有20名和NI-0501-04/05研究发生了致命的不良事件。据报道，致命的不良事件与HLH的并发症一致，而不是与用手al的治疗有关。关于严重的不良事件，在调查期间报告的最常见事件是加重HLH（18.9％）和呼吸衰竭（9.4％）。造血干细胞移植后常见的严重不良事件包括加重和植入失败（每个11.1％）和肠道上的急性GVHD，肠道急性GVHD，生育综合征，克雷伯氏菌败血症和化粪池休克（每人7.4％）。导致治疗提取的不良事件包括传播
tisagenlecleucel（kymriah®）：rmp摘要
对于使用新的和更有效的免疫疗法很重要。使用这些新疗法的免疫激活水平发生在自然界中发生的水平。有时从轻度到重度的严重程度范围从轻度到重度。威胁生命和致命事件。在诺华Tisagenlecleucel临床研究计划中，针对小儿和年轻成人R/R B-ALL，成人R/R DLBCL和成人R/R FL的指示，使用研究方案中预先定义的标准对CRS进行了分级（Penn CRS级别的研究B2202，研究B2205J，CRETER B2205J，研究B2201X220; E2202）。在大多数患者中，小儿和年轻的成人R/R B-all和成人R/R DLBCL患者的tisagenlecleucel输注后CR发生了3天的中间时间，成人R/R fl为4天。CR的症状可能包括高烧，低血压，缺氧，呼吸困难，呼吸呼吸，严谨，肌痛，肌痛，肌痛，亚氏菌，恶心，呕吐，腹泻，垂体，皮疹，皮疹，厌食，厌食，疲劳，心痛和头痛。此外，已经观察到多种器官功能障碍，包括瞬时心脏衰竭，肾功能障碍和肝损伤，并观察到肝升高的肝酶。也可能发生纤维蛋白原水平较低或毛细血管泄漏综合征的弥散性血管内凝血。在包括Tisagenlecleucel在内的CAR T细胞疗法之后，患者可能会发展出一种临床表型，该表型具有临床表型，该表型具有胞菌淋巴淋巴细胞增多症（HLH）和巨噬细胞激活综合征（MAS）的体征和症状，如类似的实验室发现所证明的。在CRS，MAS和HLH之间存在明显的重叠，反映了一组严重的全身免疫疾病，其特征是巨噬细胞和淋巴细胞过度激活，促炎性细胞因子的产生，淋巴虫组织细胞浸润以及免疫介导的多层衰竭。在大多数患者中，MAS/HLH对CRS分辨率做出反应。 鉴于这种重叠，MAS/HLH可以被认为反映了较高严重性的CR的表现。 然而，应与晚期，抗杀伤性的HLH/MAS样毒性区分开来，该毒性可能代表了一种明显和独立的病理，而不是传统的CRS，并且需要采用不同的治疗方法。在大多数患者中，MAS/HLH对CRS分辨率做出反应。鉴于这种重叠，MAS/HLH可以被认为反映了较高严重性的CR的表现。然而，应与晚期，抗杀伤性的HLH/MAS样毒性区分开来，该毒性可能代表了一种明显和独立的病理，而不是传统的CRS，并且需要采用不同的治疗方法。
灭活 COVID-19 疫苗引发免疫功能正常的成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 - 病例报告
背景和目的：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种严重的炎症过度综合征，由过度活化的巨噬细胞、细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞活性降低引起。一位 46 岁的男士来我们这里就诊，他抱怨过去 2 周间歇性发烧，伴有疲劳，口腔溃疡和皮疹，这些症状已自行缓解。这些症状是在他接种第二剂 BBIP-CorV COVID-19 疫苗后开始出现的。他的全血细胞图显示全血细胞减少。详细的传染病检查没有发现任何异常；然而，他的骨髓活检显示组织细胞活性增加，其中一些显示噬血细胞增多和发育不良。免疫组织化学图谱显示强 CD 68 阳性。进一步检查显示血清铁蛋白和空腹甘油三酯水平升高。他立即开始服用 10 mg/m 2 剂量的醋酸地塞米松，之后他的临床症状和血液参数均显着改善。这是巴基斯坦第一例记录在案的病例。结论：临床试验数据支持灭活 COVID-19 疫苗的总体安全性。我们支持大规模实施。但是，我们认为需要生成可靠的数据来证明任何不良事件，尤其是那些有严重后果的不良事件。医生应该意识到灭活 COVID-19 疫苗可能是 HLH 的可能诱因，并及时开始治疗，以获得良好的结果。与患者的相关性：HLH 的表现可能有所不同，并且可能出现在没有潜在风险因素的免疫功能正常的患者身上。当患者出现全血细胞减少症并且近期有接种 COVID-19 疫苗史时，应将 HLH 作为鉴别诊断。类固醇在 HLH 的治疗中起着重要作用，确诊和早期治疗可改善临床结果。
免疫检查点抑制剂的危险副作用
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 与多种免疫相关不良事件有关。随着 ICI 的肿瘤适应症不断扩大，其罕见副作用在临床实践中变得越来越明显，并影响治疗决策。在这里，我们报告了一例罕见的早发性轻度细胞因子释放综合征 (CRS) 病例，该患者因转移性肾细胞癌接受 ICI 治疗，导致治疗中断。我们进一步对 CRS 和 ICI 治疗相关的危及生命的副作用（例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)）的文献进行了系统回顾。我们从建库到 2021 年 10 月搜索了 Medline、Embase 和 Web of Science 核心合集，以查找有关接受 ICI 治疗的实体癌患者的 CRS、细胞因子风暴、巨噬细胞活化综合征、HLH 和相关炎症性疾病的报告。我们发现了 n=1866 篇文章，由两位审查员独立评估其是否符合资格。其中，49 篇报道了 189 人的文章符合审查条件。我们发现，从最后一次输液到 CRS/HLH 发生的中位时间约为 9 天，而症状的出现时间从输液后立即出现到治疗后一个月不等。大多数患者接受皮质类固醇或抗白细胞介素 6 (IL-6) 抗体托珠单抗治疗，虽然大多数患者康复，但也有少数患者死亡。据报道，同时进行 IL-6 和 ICI 治疗既有利于抗肿瘤作用，又有利于限制副作用。来自国际药物警戒数据库的数据强调，ICI 相关的 CRS 和 HLH 是罕见事件，但我们发现报告的频率存在显著差异，这可能表明存在严重的漏报。首次对 ICI 治疗导致的 CRS/HLH 进行系统性审查的结果强调，ICI 的危及生命的全身炎症并发症很少见，可能与约 10% 患者的死亡结果有关。有限的数据支持将 IL-6 抑制剂与 ICI 联合使用以增强抗肿瘤作用并减少过度炎症。