XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemHNSCC
STX-478，一种突变选择性变构 PI3Kα 抑制剂...
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 轴在癌症发展中起着关键作用 (1, 2)，约 14% 的癌症 (3, 4) 中发生 PI3K α 致癌基因变异。这些突变遍布整个 PIK3CA 基因，但在螺旋 (E542K、E545K) 和激酶 (H1047R/L) 结构域的热点氨基酸位点高度富集 (3, 5)，尽管 PI3K α 热点突变的频率因癌症而异 (6)。PI3K α 突变在乳腺癌中最为常见，发生在约 36% 的患者中，其中约 28% 为螺旋结构域突变，40% 为激酶结构域突变 (7)。突变型 PI3K α 也是其他难治性癌症的常见致癌驱动因素，包括胃癌 (15%)、结肠癌 (25%)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；13%) 和子宫癌 (45%；参考文献 3、8、9)。 PI3K α 异构体选择性抑制的临床益处已在 PI3K α 突变型癌症中得到证实。 Alpelisib 是一种正构抑制剂，对野生型 (WT) 和突变型 PI3K α 均具有同等抑制作用。
对跨解剖部位的头颈癌中免疫浸润的比较分析
抽象背景对靶向程序细胞死亡1（PD-1）受体的免疫检查点抑制剂的反应率为复发性或转移性头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的受体为13％–18％。对肿瘤免疫微环境（时间）的详细理解对于解释和提高该反应率至关重要。hnsccs出现在各种解剖学位置，包括口腔，咽部，喉和口咽。直接比较解剖部位之间免疫浸润的研究很少。由于不同的位置可能会驱动偏差的微环境，因此我们质疑免疫成分在这些HNSCC位点上是否有所不同。方法，我们使用流式细胞术表征了76个新鲜肿瘤标本的时间，并在9个头部和颈部肿瘤样品上进行了单细胞RNA的时间。结果，我们发现患者之间时间的组成有主要差异。比较解剖部位时：源自口腔的肿瘤的T细胞浸润高于其他解剖部位的肿瘤。患者之间的免疫检查点PD-1的肿瘤浸润T-淋巴细胞的百分比呈阳性，而在喉鳞状细胞癌（SCC）中发现的PD-1+ T细胞的最高分数。虽然我们假设肿瘤起源的解剖位点会驱动样品聚类，但我们的数据表明，时间类型更为主导，特别受PD-1的T细胞的比例驱动。此外，与改善总体生存率相关的PD-1+ CD8+ T细胞的高比例很高。使用单细胞RNA - 测序，我们观察到PD-1表达在CD8-ENTPD1组织驻留记忆T细胞/耗尽的T细胞和CD4-CXCL13中最高的PD-1表达和CD4-CXCL13 1型T辅助细胞簇。结论我们发现口腔SCC的T细胞频率最高。我们还观察到PD-1在T细胞上的大量室内异质性，喉SCC中PD-1+ CD4+ T辅助细胞的频率明显更高。在整个队列中，PD-1阳性的CD8+ T细胞的较高比例与改善的总生存期有关。时间内PD-1+ T细胞的分数是否能够为患有头颈癌患者的免疫检查点抑制剂反应预测。
芬兰的癌症免疫疗法
• Pembrolizumab（PD-1 单克隆抗体（mAb）用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌（NHSCC）、肾细胞癌、微卫星不稳定性高（MSI-H 或错配修复缺陷 (dMMR) 结肠或直肠癌。• Nivolumab（PD-1 mAb）的适应症包括黑色素瘤、NSCLC、晚期肾细胞癌霍奇金淋巴瘤、HNSCC、尿路上皮癌、鳞状食管癌。• Ipilimumab（CTLA-4 mAb）用于晚期黑色素瘤、晚期肾细胞癌、转移性 NSCLC。• Atezolizumab（PD-L1 mAb）用于尿路上皮癌、肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌。• Durvalumab (PD-L1 mAB) 用于治疗 NSCLC。• Avelumab 是 PD-L1 mAb，用于治疗转移性默克尔细胞癌 (MCC)、尿路上皮癌 (UC) 和肾细胞癌 (RCC)。• Cemiplimab (PD-1 mAb) 用于治疗晚期基底细胞癌 (BCC) 和某些类型的 NSCLC 和皮肤鳞状细胞癌 (CSCC)。• Dostarlimab (PD-1 mAB) 用于治疗某些类型的子宫内膜癌。
公司公告
大约VB10.16 VB10.16是一种潜在的第一类基于现成的基于DNA的基于DNA的癌症疫苗候选者，用于处理16型人类乳头瘤病毒（HPV16）阳性癌症。癌症疫苗是基于Nykode的疫苗疫苗™技术平台设计的，该技术平台将抗原靶向抗原呈递细胞。VB10.16报告了晚期PD-L1阳性宫颈癌患者（NCT04405349）与Atezolizumab结合使用的2阶段试验中有希望的数据，但在分析时至少未达到24个月。疫苗诱导的与临床反应相关的显着HPV16特异性T细胞反应。候选人还显示了在癌前HPV16诱导的高级宫颈上皮内肿瘤（HSIL; CIN 2/3）中的1/2A研究中表现出了有利的临床数据。nykode目前正在研究VB-C-03中的VB10.16，这是一项开放标签的，剂量调查的1/2A阶段1/2A试验，评估VB10.16与MSD的PD-1抑制剂KEYTRUDA®（PEMBROLIZUMAB）结合使用HPD-16型阳性，PD-L1-L1-L1-carc稳定的，均且均匀的，且均匀的，且均匀的，均且均稳定的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的carc稳定性，且均匀的序列，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的脑脉络且均匀的脑电图，或者（HNSCC）除了今天启动的VB-C-04试验外。
免疫学``冷'鳞状细胞癌的头部和颈部与不利的预后有关
也损坏。患者倾向于通过静态症和坏死，骨骼的萎缩和肉毒作势以及软组织的不同部分从吞咽困难中（3）。鉴于这些治疗引起的损害，预后仍然很差。随着肿瘤阶段的增加，生存率降低。对于UICC III和IV期，2年生存率约为30％。 三十至5个百分比发展出复发性疾病（RD），该疾病在无病生存期差（DFS）中反映了（1，4-6）。 几十年来，治疗方案的变化并没有明显改善。 使用新辅助和辅助化疗的使用仍然有争议（4、7-9）。 尤其是关于肿瘤免疫微环境（时间）的知识，如本文稍后所述，另一种有前途的疗法选择是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗，PD-L1和PD-1是最突出的ICI。 肿瘤细胞上 pd-l1表达通过肿瘤的照射增加（10）。 对PD-L1和PD-1的抗体施用在治疗几种实体肿瘤（例如皮肤黑色素瘤）方面非常成功（11）。 在HNSCC中，单一疗法对单一疗法的影响是对当前化学治疗标准的重大改进，而对整体生存率（OS）的幻想却令人幻想（12，13）。 在其他出版物中，有人建议组合疗法可能是解决方案（14）。 然而，尚未找到对患者结局的最有希望的特定药物组合。对于UICC III和IV期，2年生存率约为30％。三十至5个百分比发展出复发性疾病（RD），该疾病在无病生存期差（DFS）中反映了（1，4-6）。几十年来，治疗方案的变化并没有明显改善。使用新辅助和辅助化疗的使用仍然有争议（4、7-9）。尤其是关于肿瘤免疫微环境（时间）的知识，如本文稍后所述，另一种有前途的疗法选择是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗，PD-L1和PD-1是最突出的ICI。pd-l1表达通过肿瘤的照射增加（10）。对PD-L1和PD-1的抗体施用在治疗几种实体肿瘤（例如皮肤黑色素瘤）方面非常成功（11）。在HNSCC中，单一疗法对单一疗法的影响是对当前化学治疗标准的重大改进，而对整体生存率（OS）的幻想却令人幻想（12，13）。在其他出版物中，有人建议组合疗法可能是解决方案（14）。然而，尚未找到对患者结局的最有希望的特定药物组合。临床试验依靠生物标志物选择最合适的患者接受昂贵的疗法，并防止对不会受益的患者使用潜在的有害药物。因此，需要用于临床前研究的研究工具。这些需要反映典型的患者特征，并具有代表性的癌症队列，以测试是否真的在肿瘤细胞或肿瘤免疫细胞上存在新靶向的抗原。理想情况下，可以使用它们来塑造有关是否应将新药转移到临床试验环境中的意见。肿瘤内免疫细胞最近已进入有关许多实体瘤的研究组的重点。研究一直在研究其结构和内容的时间，揭示了迷宫的细胞和细胞因子的抑制系统。在几项研究中，研究人员试图适应时间以更好地治疗反应。尤其是肿瘤的照射会诱导癌细胞中凋亡，从而通过增加的MHC表达在抗原呈递细胞上下载抗原。这对于免疫检查点抑制剂增加治疗反应可能很重要。另一方面，强烈的照射会导致淋巴结序列，因此仍然需要进行大量研究（15）。我们的研究小组的研究表明，纤维中免疫细胞的组成有助于改善HNSCC的化学放疗反应（16）。免疫细胞参数的评估显示出与生存的关联已被广泛接受，可以将时间归类为免疫学“热”（肿瘤中的免疫细胞），“冷”（无免疫细胞内部纤维化）或“排除”（肿瘤边界的免疫细胞）（17，18）。
头颈癌发病机制中的分子途径和靶向治疗
头颈癌 (HNC) 表现出显著的异质性，包括不同的细胞来源、解剖位置和病因因素，再加上普遍的晚期诊断，给临床管理带来了重大挑战。基因组测序工作揭示了调节细胞增殖和存活的关键信号通路的广泛改变。针对这些失调通路的疗法设计计划正在进行中，几种候选分子正在进入临床评估阶段，包括 FDA 批准的用于 K-RAS 野生型、EGFR 突变型 HNSCC 治疗的 EGFR 靶向单克隆抗体西妥昔单抗等药物。非编码 RNA (ncRNA) 由于其在生物体液中的稳定性增强以及在 HNC 环境中的细胞内和细胞间信号传导中的重要作用，现在被认为是疾病管理的有力生物标志物，可催化进一步完善的诊断和治疗策略，更接近个性化医疗的要求。预计，对 HNC 特有的基因组和免疫学特征的深入了解将有助于更严格地评估靶向疗法的利弊，优化其临床部署，并促进治疗方法的创新进步。本综述介绍了驱动头颈部恶性肿瘤发生发展的 HNC 分子机制和突变谱的最新情况，并探讨了它们对推进诊断方法和精准治疗的意义。
sitc-int-phase-1-trial-design.pdf
1。Cafri，G。等。 mRNA疫苗诱导的胃肠道癌患者的新抗原特异性T细胞免疫。 临床研究杂志130（11），5976-5988（2020）2。 鲍曼，J.E。 等。 mRNA-4157（V940）在晚期无法切除的HPV-头颈癌（HNSCC）中，个性化的新抗原治疗（INT） + Pembrolizumab（Pembro）：临床和翻译分析。 癌症研究84，7_supprement CT141（2024）3。 Burris，H.A等。 一项I期多中心研究，用于评估切除实体瘤患者中单独的mRNA-4157的安全性，耐受性和免疫原性，并与无法切除的实体瘤患者结合使用Pembrolizumab。 临床肿瘤学杂志2019 37：15_suppl，2523-2523 4。 Weber，J.S。 等。 个性化的新抗原治疗mRNA-4157（V940）加上pembrolizumab与pembrolizumab单一疗法的pembrolizumab在切除的黑色素瘤中（Keynote-942）：一项随机的2B期研究。 lancet 10427，632-644（2023）5。 Balachandran，V。P.等。 在胰腺癌长期幸存者中鉴定了独特的新抗原品质。 自然551，512–516（2017）6。 oluksza，M。等。 新抗原质量预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。 自然606，389–395（2022）Cafri，G。等。mRNA疫苗诱导的胃肠道癌患者的新抗原特异性T细胞免疫。临床研究杂志130（11），5976-5988（2020）2。鲍曼，J.E。等。mRNA-4157（V940）在晚期无法切除的HPV-头颈癌（HNSCC）中，个性化的新抗原治疗（INT） + Pembrolizumab（Pembro）：临床和翻译分析。癌症研究84，7_supprement CT141（2024）3。Burris，H.A等。 一项I期多中心研究，用于评估切除实体瘤患者中单独的mRNA-4157的安全性，耐受性和免疫原性，并与无法切除的实体瘤患者结合使用Pembrolizumab。 临床肿瘤学杂志2019 37：15_suppl，2523-2523 4。 Weber，J.S。 等。 个性化的新抗原治疗mRNA-4157（V940）加上pembrolizumab与pembrolizumab单一疗法的pembrolizumab在切除的黑色素瘤中（Keynote-942）：一项随机的2B期研究。 lancet 10427，632-644（2023）5。 Balachandran，V。P.等。 在胰腺癌长期幸存者中鉴定了独特的新抗原品质。 自然551，512–516（2017）6。 oluksza，M。等。 新抗原质量预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。 自然606，389–395（2022）Burris，H.A等。一项I期多中心研究，用于评估切除实体瘤患者中单独的mRNA-4157的安全性，耐受性和免疫原性，并与无法切除的实体瘤患者结合使用Pembrolizumab。临床肿瘤学杂志2019 37：15_suppl，2523-2523 4。Weber，J.S。 等。 个性化的新抗原治疗mRNA-4157（V940）加上pembrolizumab与pembrolizumab单一疗法的pembrolizumab在切除的黑色素瘤中（Keynote-942）：一项随机的2B期研究。 lancet 10427，632-644（2023）5。 Balachandran，V。P.等。 在胰腺癌长期幸存者中鉴定了独特的新抗原品质。 自然551，512–516（2017）6。 oluksza，M。等。 新抗原质量预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。 自然606，389–395（2022）Weber，J.S。等。个性化的新抗原治疗mRNA-4157（V940）加上pembrolizumab与pembrolizumab单一疗法的pembrolizumab在切除的黑色素瘤中（Keynote-942）：一项随机的2B期研究。lancet 10427，632-644（2023）5。Balachandran，V。P.等。在胰腺癌长期幸存者中鉴定了独特的新抗原品质。自然551，512–516（2017）6。oluksza，M。等。新抗原质量预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。自然606，389–395（2022）
系统评价和荟萃分析
近 10 年中，OPSCC 的发病率越来越高，流行病学数据显示 HPV + OPSCC 的增加速度更快。10,11 2021 年，全球 HPV + HNSCC 的比例为 33%，其中 85% – 96% 与 HPV-16 相关。10 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议使用组织活检检测 p16 IHC（HR HPV 感染的替代标志物）以诊断 HPV + OPSCC。目前的诊断程序具有侵入性、成本高且依赖于用户。12 此外，细针抽吸 (FNA-C) 是一种常见的诊断方法，由于细胞采样不足，失败率高达 20% – 30%。13 – 17 此外，FNA-C 标本上的 p16 IHC 几乎无法检测到，病理学家和机构之间缺乏共识。因此，通常需要在手术室进行组织活检以证明 HPV + OPSCC 的诊断，从而导致额外的侵入性操作、诊断延迟和成本增加。18 尽管无细胞 DNA（cfDNA）是一种有前途的生物标志物，可用于诊断和监测癌症治疗以及检测残留疾病和复发，19 - 21 但其使用受到与敏感性（在正常 DNA 背景下检测体细胞 cfDNA 改变）和特异性（cfDNA 改变对特定类型的癌症并没有内在特异性）相关的挑战日益增加的限制。22,23
根据 HPV16 状态评估小分子酪氨酸激酶抑制剂对鳞状细胞癌中 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/β 表达的影响
摘要。背景：尽管对新的治疗方案进行了广泛的研究，但头颈部鳞状细胞癌的预后仍然很差。血小板衍生生长因子 (PDGF) 在 HNSCC 中上调，手术后表达水平降低，表明其在肿瘤发展中发挥作用。HPV 对 PDGF/PDGF 受体 (PDGFR) 通路的影响仍不清楚。在本研究中，我们使用具有不同人乳头瘤病毒 16 (HPV16) 状态的鳞状癌细胞系研究了小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对体外 PDGF 及其受体表达的影响。材料和方法：使用两种人类 HPV16 阴性细胞系 (UMSCC- 11A/-14C) 和一种 HPV16 阳性细胞系 (CERV196)。将肿瘤细胞与 20 μmol/l 的 TKI 尼洛替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼一起孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 PDGF-AA 和 BB 以及 PDGFRα 和 -β 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未经处理的阴性对照进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/-β。添加 TKI 导致不同时间点和细胞系的 PDGF/PDGFR 显著（p<0.05）降低。PDGF-AA 的表达效果最强，它始终
OSE免疫治疗药的全球许可
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：该癌症疫苗是该公司最先进的产品；在检查点抑制剂衰竭后，在非小细胞肺癌患者中，第三阶段试验（Atalante 1）的阳性结果。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎（发起人的免疫治疗药）中的2期持续时间；正在进行的白血病临床前研究（OSE免疫治疗学）。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•BI 765063和BI 770371（CD47/SIRPα途径上的抗SIRPα单克隆抗体）与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤中合作开发；正期1剂量升级会导致单一疗法和组合，尤其是与抗PD-1抗体Ezabenlimab相结合；国际阶段1B正在进行的临床试验与单独的Ezabenlimab或与其他药物相结合，在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和肝细胞癌（HCC）患者中。•OSE-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie在慢性炎症中合作开发。OSE免疫治疗药期望从其三个专有药物发现平台中产生进一步的重大价值，这对于其雄心勃勃的目标是提供下一代第一代免疫疗法的核心目标：