DNA 损伤每天都在发生,大多数损伤都会得到修复,使细胞正常运作。DNA 中的双链断裂 (DSB) 尤其具有破坏性。DSB 的修复利用同源重组修复 (HRR) 途径。然而,许多类型的癌症无法修复 DNA 损伤。这会导致遗传错误的积累,例如 DNA 丢失、DNA 重排和整个基因丢失。这些错误的后果是基因组不稳定性。HRR 的丢失和相关的基因组不稳定性称为同源重组缺陷 (HRD)。HRD 与多种类型的癌症有关,包括前列腺癌,据估计,高达 30% 的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 肿瘤发生基因改变,导致 DNA 修复能力丧失。
HRD-DNA 模型在一个代表有资格进行检测的患者的队列上进行训练,使用比 Leibowitz 等人 1 中先前描述的 HRR 野生型 (WT) 组的扩展逻辑(有关详细信息,请参阅训练标签),并且其性能与文献中的群体频率紧密相关。2-6 GWLOH 阈值被确立为除其他临床相关指标(如表 1 中所定义)之外,确定为最好地区分 BRCA- 双等位基因丢失样本和 HRR WT 样本的阈值。当乳腺癌的 GWLOH > 8.5% 和卵巢癌的 GWLOH > 8.0% 时,HRD 被认为是阳性;无论 GWLOH 如何,所有具有 BRCA 双等位基因丢失的样本都被认为是阳性。HRD-DNA 方法在预测乳腺癌和卵巢癌 BRCA 双等位基因丢失方面的灵敏度详细列于下表 1。
HRD-DNA模型在同类队列上进行了训练,该模型代表了有资格使用扩展的HRR野生型(WT)组进行测试的患者,而不是Leibowitz等人1(有关详细信息,请参见培训标签),并与人口频率紧密相位。2-6确定的阈值确定了GWLOH阈值,以最好地区分BRCA-毛细血管损耗样品与HRR WT样品外,除了其他临床相关的指标之外(如表1所定义)。gwloh被认为乳腺癌的HRD阳性为8.5%,卵巢癌> 8.0%。所有具有BRCA双重损失的样品均被认为是阳性的,而不论GWLOH如何。下表1详细介绍了HRD-DNA方法对预测BRCA双重损失的乳腺癌和卵巢癌的敏感性。
完整处方信息:内容* 1符号和用法1.1 BRCA被释放(G BRCA M)HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌1.2 HRR基因 - 基因 - 基因氧化MCRPC 2剂量2剂量2 2.1患者选择2.1患者选择2.1 2.2建议GBRCA M Her2nopative局部先进或转移的剂量2.2推荐的剂量2.3 2.4给药2.5不良反应的剂量修饰2.6肾脏损伤患者的建议剂量2.7 p-糖蛋白抑制剂的剂量改良剂3剂量和优势3剂量和优势4禁忌措施5警告和预防措施5.1骨髓疾病综合征/急性肌动型5.2 myeloid liosia 5.2 myeloid liosia 5.2 myeloid liosia 5.2 myeloid liosia 5.2 3.3 6.1临床试验经历7种药物相互作用7.1其他药物对TALZENNA的影响
sacituzumab govitecan(SG)是一种抗体 - 药物结合物,由通过水解链接器与SN-38的可胞样蛋白酶体I抑制性活性成分SN-38结合的人源化抗Trop-2 IgG抗体组成。我们研究了SN-38介导的双链DNA(DSDNA)的Trop-2表达和同源重组修复(HRR)是否在三阴性乳腺癌(TNBC)对SG的敏感性中起作用。在RAD51表达中所证明的HRR途径的激活在SG敏感的细胞系中评估了低和中度的Trop-2-表达(SK-MES-1鳞状细胞肺癌和HCC1806 TNBC),与低TROP-2-表达TROP-2-表达SG-SG-SESTENS敏感TNBC细胞系(MDA)相比。此外,在SG的小鼠中处理了MDA-MB-231,C13和C39的两种TROP-2-2-转移剂(分别为4和25倍)(分别为4和25倍),以确定Trop-2表达的增加是否提高了SG的效率。sg介导的MDA-MB-231中RAD51的增加> 2倍,但在SK-MES-1或HCC1806中没有影响,导致MDA-MB-231中DSDNA断裂水平较低。sg和盐水对父母MDA-MB-231肿瘤小鼠产生了相似的作用(中位生存时间(MST)= 21d和19.5d)。然而,在转染后具有较高trop-2表达C13和C39肿瘤的小鼠中,SG提供了显着的生存益处,即使与Irinotecan相比(MST = 97d vs. 35d vs. 35d vs. 35d,C13和81d vs.81d vs. 28d vs.28d vs. p <0.0007; p <0.0007; p <0.0007); p <0.0007)。这些结果表明,对于表达高水平Trop-2的HRR肿瘤患者以及对HRR缺陷型肿瘤表现出低/中等水平的Trop-2的患者,SG可以比Irinotecan提供更好的临床益处。
4.2 分别表明,上层温度和气体种类不均匀,并且对于通风不足且上层温度较高的火灾,上层氧气耗尽。对于 HRR 超过 400 kW (<^g > 2) 的火灾,一氧化碳浓度高达 3.5
(Olaparib片剂)是此设置(类别1)中的另一种“首选方案”。有一个脚注指出,对于BRCA 1/2突变的人,可以考虑使用PARP抑制剂,但是,可用证据表明,如果较早使用,则更有效。talzenna作为复发,不可切除或IV期HER2阳性疾病的单一药物,其BRCA1/2突变为第四线治疗及以后(2A类)。指南指出,尽管Talzenna和Lynparza是FDA批准用于HER2阴性疾病,但NCCN面板支持这些药物在与种系BRCA1/2突变相关的任何亚型中使用这些药物。对于具有生殖线BRCA 1/2突变的三重阴性乳腺癌,TALZENNA和LYNPARZA在一线环境中被列为“首选方案”,用于具有程序性细胞死亡配体1合并阳性分数(PD-L1 CPS)<10(类别1)的患者,以及在第二线环境(类别1)。•前列腺癌:NCCN指南(版本1.2025 - 2024年12月4日)建议Talzenna + Xtandi用于HRR突变(类别1)在MCRPC的一线环境中“在某些情况下有用”。对于先前的新型激素疗法和先前没有多西他赛治疗的患者,建议将talzenna + Xtandi用于HRR突变(2B类)“在某些情况下有用”。对于先前进行多西他赛治疗并且没有先前的新型激素治疗的患者,建议将Talzenna + Xtandi用于HRR突变(2A类)“在某些情况下有用”。P Olicy S Tatement建议先验授权以进行塔尔森纳的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。
临床前研究表明 AR 信号通路与同源修复之间存在密切的联系。因此,AR 的抑制(例如 NHA 抑制)似乎会导致 DNA 双链修复中断,就像受影响的修复基因本身的致病性变化一样。基于这一假设,设计了三项 3 期研究:奥拉帕尼和醋酸阿比特龙/泼尼松 (AAP) 的 PROPEL 研究、他拉佐帕尼和恩杂鲁胺的 TALAPRO-2 研究以及尼拉帕尼和 AAP 的 MAGNITUDE 研究。与 PARP 抑制剂单一疗法的研究不同,无论是否存在 HRR 缺陷,都可以纳入上述研究。然而,在 MAGNITUDE 研究中,测试和分配研究队列是在随机分组之前进行的。然后,中期分析因联合治疗活性不足而导致单独考虑的 HRR 阴性患者的募集过早停止。
乳腺癌易感性基因1(BRCA1)和乳腺癌易感性基因2(BRCA2)有害变体是第一个,如今,Poly(ADP)核糖聚合酶(PARP) - 抑制剂(PARPIS)的主要生物标志物。最近,增加了用于咨询和多基因面板测试的个体数量,而批准的PARPI的显着扩展,不仅限于BRCA1/BRCA2促成变体(PVS),因此对非BRCA生物标志物产生了强大的临床需求。存在当前测试和测定的重大局限性。确定同源重组缺乏症(HRD)的不同方法,例如种系和体细胞同源重组修复(HRR)基因PVS,测试显示出其后果,例如基因组疤痕,例如新颖的功能分析,例如在RAD51焦点测试中,不应将其视为替代性,并且在范围内被视为替代方法。非BRCA,HRD相关的肿瘤中的PARPI。今天,对HRR参与的所有蛋白质(不限于BRCA)之间的重要关系的更深层次的了解扩大了成功的非BRCA,HRD-PARPI合成致死性的可能性,同时,还需要增强对HRD生物标志物的定义,以预测PARPI受益的幅度。
avalere构建了使用每个阶段内使用倾向评分模型(PSM)的MA和FFS患者的比较组(糖尿病前期患者,2型糖尿病和慢性2型糖尿病);慢性队列包括先前诊断为2型糖尿病的患者,是最大的(表1)。PSM中使用的变量包括人口统计学特征(年龄,性别,双重状态),糖尿病并发症的组成部分严重程度指数(DCSI)得分(量度与糖尿病相关的并发症的量度,通过前12个月的医疗要求确定的相关并发症)17,前12个月的医师访问,在前12个月和面积级别的验证范围,以及周围的住院率(HR)(HRRR)(HRRR)(HRR)(HRR)(HRRRR)(HRRRR)。表1中显示了匹配样品特征的平均值,所有匹配变量的标准化平均差异在附录C中显示。RXRISK分数,这是一种经过验证的仪器,可以根据PSM识别基于药房数据的慢性条件。19,20