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通过造血干细胞基因组编辑的疗法开发
摘要：造血干细胞（HSC）的可及性来操纵和重新填充血液和免疫系统，使它们处于细胞和基因治疗发展的最前沿。基因组编辑工具的最新进展，尤其是针对定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白（CAS）和CRISPR/CAS衍生的编辑系统，已改变了基因治疗景观。它们的多功能性以及编辑基因组序列并促进基因破坏，校正或插入的能力，扩大了潜在基因疗法靶标的范围，并加速了许多可通过移植或改良的HSC进行治疗的稀有疾病的潜在治疗疗法的发展。正在进行的发展旨在解决HSC修饰的效率和精度，治疗的耐受性以及相应疗法的分布和负担能力。在这里，我们概述了HSC基因组编辑领域的最新进展，作为对遗传疾病的治疗，并总结了相应的临床前和临床研究中最重要的发现。重点是基于HSC的疗法，我们还讨论了在基因组编辑的临床翻译中需要克服的技术障碍，并表明进步可能会促进最常见的疾病以外的常规应用。
造血和白血病干细胞稳态
骨髓微环境 (BMM) 具有高度专业化的解剖学特征，为造血干细胞 (HSC) 提供了庇护所，使其能够适当增殖、维持和自我更新。多种细胞类型有助于骨髓微环境的构成和功能。有趣的是，揭示 BMM 的秘密及其与健康状态下的 HSC 的相互作用为更好地理解白血病干细胞 (LSC) 及其改变的微环境的概念铺平了道路。事实上，由于 LSC 和 HSC 之间存在一些生物学相似性，它们共享许多负责 LSC 和骨髓微环境之间相互作用的信号。另一方面，LSC 与 HSC 的不同之处在于，它们异常激活了调节生存、增殖、耐药性、侵袭和扩散的重要信号通路。针对这些改变的微环境可以帮助更好地治疗血液系统恶性肿瘤和骨髓疾病，尤其是急性髓系白血病 (AML)。此外，针对这些微环境可能有助于减少耐药性的出现并降低复发率。在本文中，作者回顾了有关骨髓微环境及其与正常 HSC 和 AML 细胞/LSC 的关系的最新文献，重点关注发病机制和治疗意义。
心力衰竭通过先天的免疫记忆促进多种疾病
心力衰竭（HF）患者经常经历反复的急性代偿性，并发展合并症，例如慢性肾脏疾病和脆弱综合征。尽管这表明合并症之间的病理相互作用，但联系起来的机制知之甚少。在这里，我们确定造血干细胞（HSC）的改变是复发性HF和相关合并症的关键驱动力。来自HF经验的小鼠的骨髓移植导致受体小鼠的自发心脏功能障碍和纤维化，以及增加了对肾脏和骨骼肌侮辱的脆弱性。HF增强了HSC产生促炎性巨噬细胞的能力。在HF小鼠中，全局染色质可及性分析和单细胞RNA-seq表明，在HSC中抑制了生长因子-β（TGF-β）信号传导，这与骨髓中抑制的交感神经活动相对应。从小鼠中移植骨髓，其中TGF-β信号被抑制了类似加重的心脏功能障碍。共同表明，心脏应力调节了HSC的表观基因组，从而改变了它们产生心脏巨噬细胞亚种的能力。HSC中的这种变化可能是重复的HF事件和合并症的常见驱动因素，它是“压力记忆”的关键载体。
造血干细胞 - 纯
长期重建造血干细胞 (LT-HSC) 用于通过干细胞移植治疗血液疾病。LT-HSC 数量极少，且在体外培养过程中分化迅速，这阻碍了它们的临床应用。之前使用基质饲养层、确定培养基混合物和生物工程的发展已使 HSC 在培养中扩增，但主要是短期 HSC 和祖细胞群，而牺牲了幼稚的 LT-HSC。在此，我们报告了一种生物工程 LT-HSC 维持生态位的创建，该生态位重建了生理细胞外基质组织，使用软胶原蛋白 I 型水凝胶来驱动血管周围基质细胞 (PerSC) 中的巢蛋白表达。我们证明，由 HSC 支持性骨髓基质细胞表达的巢蛋白具有细胞保护作用，并且通过调节代谢，对 PerSC 中的 HIF-1 α 表达很重要。当 CD34 +ve HSC 被添加到包含表达 Nestin/HIF-1 α 的 PerSC 的生物工程微环境时，LT-HSC 数量保持正常，克隆和体内重建潜力正常，无需补充培养基。我们提供概念证明，我们的生物工程微环境可以支持 CRISPR 编辑的 HSC 的存活。体外成功编辑 LT-HSC 可能对血液疾病的治疗产生潜在影响。
造血干细胞动力学的随机建模
鉴于该过程的复杂调控以及观察干细胞小裂中细胞相互作用的困难，造血细胞（HSC）维持和分化以提供造血系统的研究和分化提供了独特的挑战。定量方法和工具已成为解决此问题的宝贵机制；但是，HSC的随机性在数学建模中提出了重大挑战，尤其是在弥合理论模型和实验验证之间的差距时。在这项工作中，我们为长期HSC（LT-HSC）和短期HSC（ST-HSC）（ST-HSC）建立了灵活且用户友好的随机动力学和空间模型，该模型可捕获实验观察到的细胞变异性和异质性。我们的模型实现了LT-HSC和ST-HSC的行为，并预测了它们的稳态动力学。此外，可以修改我们的模型以探索各种生物学情景，例如由凋亡介导的压力诱导的扰动，并成功地实施了这些疾病。最后，该模型结合了空间动力学，通过将布朗运动与空间分级参数相结合，在2D环境中模拟细胞行为。
战略计划 (2019-2024) - 德克萨斯 A&M 健康中心
战略计划 (2019-2024) 背景 德克萨斯 A&M 大学的广泛使命专注于“提供最高质量的本科和研究生课程”和“通过研究和创造力发展新的理解”（德克萨斯 A&M 大学，2019 年）。德克萨斯 A&M 大学校长 Michael K. Young 在大学状况演讲中概述了需要跨学院加强合作的三个战略要务：转型学习、发现和创新以及影响力（Young，2016 年）。作为大学社区的一部分，健康科学中心 (HSC) 的使命重点是教育、创新和服务（Health Science Center，2019a）。 使命 所有 HSC 部门都必须努力与更广泛的大学和 HSC 目标保持一致，包括跨专业教育与研究办公室 (IPER)。IPER 成立于 2016 年，其使命是：
在Ser/ Thr蛋白磷酸酶的影响下造血干细胞命运 div>
造血干细胞（HSC）是能够无限自我更新的多能细胞，对于整个生命的血液和免疫细胞的产生至关重要。HSC驻留在骨髓中的静止状态，仅在某些刺激后才扩散。杀死这些静止细胞的失败可能导致血液学缺陷，因此，该过程受到多个信号通路的严格调节。最近的研究表明，SER/ THR蛋白磷酸酶可能比以前预期的更多。在这个问题中，LU及其同事表明，蛋白质磷酸PPM1B通过调节WNT/ B-蛋白 - 蛋白信号通路来控制HSC的稳态。使用造血细胞中PPM1B基因的Exon 2的Vav-Cre介导的有条件缺失的转基因PPM1B CKO小鼠模型，它们表明PPM1B对于HSC的增殖是必不可少的。通过限制稀释测定和串行移植实验，进一步证明了ppm1b CKO动物中HSC功能的功能受损。使用PPM1B的小痣抑制剂（HN252 2）以及通过RNA干扰对PPM1B的消耗，在体外概括了来自动物模型的数据。此外，PPM1B CKO小鼠在常见淋巴样祖细胞中也表现出改变，导致B细胞白细胞减少症，而MER MER ELOID谱系未受到影响。此外，谱系-SCA-1 + C-KIT +（LSK）造血干细胞和祖细胞的RNASEQ分析表明，PPM1B CKO动物中包括包括Wnt在内的几种信号通路失调。最后，作者很好地证明了Wnt尤其是，在ppm1b删除PPM1B时，将B -Catenin的几个下游靶标（包括FZD1，JUN，CAMK2B，LRP5，CCND1和GPC4）下调，表明HSC中的缺陷可能是由WNT信号抑制引起的。的确，来自PPM1B CKO动物的LSK细胞显示出B-蛋白质的非活性形式的含量增加，在Ser33/37/Thr41处被磷酸化。
物理常见问题解答
1. 大三（一年级）物理是什么样的？ 2. 为什么我应该在大学一年级学习物理？ 3. 大三（一年级）物理和 HSC 物理一样吗？ 4. 如果我想在大学学习物理，我应该选修哪些 HSC 科目？ 5. 我没有在 HSC 学习过物理，我可以学习哪些物理？它有多难？ 6. 我应该参加物理衔接课程吗？ 7. 基础、常规和高级物理单元在内容上有什么区别？ 8. 如果我注册了第一学期的物理流（基础、常规或高级）之一，我以后可以更改流吗？ 9. 我已经在 HSC 学习过物理。我可以学习基础并最大限度地提高我的分数吗？ 10. 我想学习高级物理。我必须做什么？ 11. 我没有高级物理的分数，但我一心想主修物理。我该怎么办？ 12. 我的 ATAR 很高，但之前没有学过物理。我应该学高级物理吗？ 13. 我正在学高级科学，科学手册建议我每次不要学超过两门科目。
Zeb1保持长期的成年造血干细胞功能和耗尽造血的
新兴证据暗示上皮 - 间质转变转录因子ZEB1是造血干细胞（HSC）分化的关键调节剂。ZEB1是否调节HSC功能的长期维护仍然是一个空旷的问题。Using an inducible Mx-1-Cre mouse model that deletes condi- tional Zeb1 alleles in the adult hematopoietic system, we found that mice engineered to be de fi cient in Zeb1 for 32 weeks displayed expanded immunophenotypically de fi ned adult HSCs and multipotent progenitors associated with increased abundance of lineage-biased/balanced HSC subsets and augmented cell生存特征。在造血分化期间，持续的Zeb1损失增加了骨髓和脾脏中的B细胞，并减少了外周血中的单核细胞产生。在竞争性转移实验中，我们发现来自长期ZEB1缺失的成年小鼠的HSC在多列元素分化能力中显示出细胞自主缺陷。长期的Zeb1损失受干扰的髓质外造血作用，其特征是脾脏重量增加和脾细胞的矛盾降低，伴有HSC疲惫，谱系特异性缺陷，特异性缺陷，以及异常的，prelect的累积，诸如C-Kkit + CD16/32 + CD16/32 + Quertors的累积。ZEB1损失长达42周可以导致脾肿大和GR-1 + MAC-1 +细胞的积累，进一步支持这样一个观念，即Zeb1的长期表达抑制了PRELEUKEATIC活性。©2024 ISEH - 血液学和干细胞协会。由Elsevier Inc.出版因此，持续的Zeb1 de te骨会破坏体内HSC功能，并损害对耗尽造血的调节，对髓样肿瘤中Zeb1的肿瘤抑制功能有潜在的影响。这是CC下的开放式访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）
体外造血干细胞扩增技术
造血干细胞 (HSC) 是一种罕见但功能强大的细胞类型，可支持终生造血并在移植后稳定地再生整个血液和免疫系统。造血干细胞移植是治疗各种血液和免疫系统疾病的主要方法。因此，体外扩增和操作造血干细胞是提出实验血液学中的生物学问题并帮助改善临床造血干细胞移植疗法的重要方法。然而，体外扩增可移植的造血干细胞仍然具有挑战性。本综述总结了体外造血干细胞扩增技术的最新进展及其在生物学和临床问题中的应用，并讨论了该领域的当前问题。© 2023 ISEH – 血液学和干细胞学会。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）