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HER+ 信号和 HSF1 对乳腺癌中早期生长反应 4 (EGR4-S) 新型剪接变体的调控
1 ProMetTre 癌症研究中心，墨尔本 3205，澳大利亚 2 维多利亚大学健康与生物医学学院，墨尔本 8001，澳大利亚；jack.bolton86@gmail.com（JB）；john.price@vu.edu.au（JTP）；chau.nguyen@icmp.int（CHN） 3 哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤科，波士顿，马萨诸塞州 02215，美国；bjlang617@gmail.com（BJL）；scalderw@bidmc.harvard.edu（SKC） 4 库约医学与实验生物学研究所（IMBECU）肿瘤学实验室，国家科学技术研究委员会（CONICET），门多萨 5500，阿根廷；martine.guerrero@iqvia.com 5 西部医院 Dorevitch 病理学系，墨尔本 3011，澳大利亚； chris.dow@dorevitch.com.au 6 墨尔本大学医学系，墨尔本 3052，澳大利亚 7 维多利亚大学健康与体育研究所，墨尔本 8001，澳大利亚 8 维多利亚大学与西部健康学院澳大利亚肌肉骨骼科学研究所 (AIMSS)，墨尔本 8001，澳大利亚 9 莫纳什大学生物化学与分子生物学系，克莱顿 3800，澳大利亚 * 通讯地址：jdrake@pmtcr.org；电话：+61-425-031-798 † 上述作者对本文贡献相同。‡ 作者目前所属机构：国际失踪人员委员会科学与技术部，2514 AA，海牙，荷兰。
ER应力激活的HSF1通过PERK途径控制癌细胞对USP7抑制剂化疗的耐药性
摘要：泛素特异性蛋白酶7抑制剂（USP7I）被认为是一种新型的抗癌药物。癌细胞偶尔通过获得多药耐药性而对抗癌药物（称为化学抗性）不敏感，从而导致癌症患者的临床结局不佳。然而，癌细胞对USP7I（P22077和P5091）的化学抗性以及要克服的机制尚未得到研究。在本研究中，我们产生了对USP7I诱导的细胞死亡的耐药性的人类癌细胞。基因表达分析表明，在USP7I-耐药性癌细胞中，热应激反应（HSR）和未折叠的蛋白质反应（UPR）相关基因在很大程度上被上调。生化研究表明，USP7I诱导了由内质网（ER）应激蛋白激酶R样ER激酶（PERK）信号途径介导的热激转录因子1（HSF1）1（HSF1）的磷酸化和激活。抑制HSF1和PERK对USP7I诱导的细胞毒性显着敏感。 我们的研究表明，ER应力 - perk轴负责USP7I的化学耐药性，并且抑制PERK是提高USP7I抗癌疗效的潜在策略。抑制HSF1和PERK对USP7I诱导的细胞毒性显着敏感。我们的研究表明，ER应力 - perk轴负责USP7I的化学耐药性，并且抑制PERK是提高USP7I抗癌疗效的潜在策略。
第二个孕期胎儿call体长度的参考图：前瞻性横断面研究
逐渐耗尽。此外，它还逐渐消耗海马中的热休克转录因子1，从而对成年海马神经发生产生负面影响。此外，不仅Piezo2-Piezo2 Crosstalk在本体感受性的初级传入终端和由于丢失的Piezo2引发的Huygens同步而逐渐逐渐破坏了ALS，但Piezo2-Piezo1 crosstalk在Peripery上也破坏了。Syndecans，尤其是神经系统中的Syndecan-3，是维持此压电串扰的关键参与者。syndecan-3的检测到的电荷改变变体可能会促进压电串扰的损害，以及对运动神经元和海马的基于质子的信号的进行性损失。kCNA2的变体还可以促进
阿米莉亚项目
乳腺癌通常根据激素受体的表达情况分为亚型，而不考虑其他基因的克隆扩增。我们的实验室发现 14% 的乳腺癌患者有两种致癌基因热休克因子 1 (HSF1) 和细胞性粒细胞瘤病 (c-MYC) 的拷贝数扩增，这两种基因编码同名的转录因子。已知这些转录因子通过多种机制驱动癌症，包括增加干细胞、代谢和存活率。由于转录因子很难用药物靶向，我们旨在用染色质修饰剂的抑制剂间接抑制这些转录因子的活性。我们使用卵巢癌细胞系作为模型进行了药物筛选，以找到染色质修饰剂抑制剂，这些抑制剂可以选择性地杀死 HSF1 和 c-MYC 基因扩增的细胞。在药物筛选中，我们发现携带 HSF1- MYC 共扩增的细胞系对组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的敏感性高于没有这种共扩增的癌细胞系。我们的初步结果表明，HDAC 抑制剂 Entinostat 可降低 HSF1 和 c-MYC 蛋白水平，并降低其直接下游靶标的 mRNA 表达。我们的实验室将进一步研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Entinostat 在含有 HSF1 和 c-MYC 扩增的癌症中降低 HSF1 和 c-MYC 的机制，以及 Entinostat 在这些癌症中的疗效。
通过共透明蛋白折叠发现蛋白质的蛋白质量，发现专门的核糖体相关伴侣EEF1A Jany Quintana C
抽象新合成的蛋白质是从核糖体出口隧道中涌现出来的未折叠多肽。将这些新生的链折叠成天然构象，对于蛋白质功能和防止行驶的相互作用至关重要，从而触发错误折叠和危害蛋白质组稳定性。但是，实现正确的3D结构是暴露于细胞质中高浓度分子的新生链的主要挑战。一般与核糖体相关的伴侣有助于各种新生肽的共转折叠。目前尚不清楚该“单尺寸合适”系统是否确保具有挑战性折叠路径的蛋白质表达，还是专门与核糖体相关的伴侣管理此类苛刻客户的折叠。在研究I中，我们研究了HSP70伴侣如何调节HSF1，这是一种转录因子，介导细胞对蛋白毒性应激的反应。我们证明了HSP70直接与HSF1结合，使其在非压力条件下保持潜在状态。蛋白质错误折叠，特别是新合成的蛋白质，将HSP70滴定，激活HSF1并诱导应力反应。因此，响应错误折叠蛋白的HSP70可用性是HSF1活性的关键调节机制。在研究II中，我们确定了一种专业的核糖体相关伴侣CHP1，该伴侣CHP1有助于EEF1A的共同折叠，这是一种高度丰富的多域GTPase，对于mRNA转化至蛋白质至关重要。删除CHP1导致EEF1A的快速蛋白水解，广泛的蛋白质聚集以及HSF1介导的应激反应的激活。最后，在研究III中，我们阐明了CHP1如何有助于EEF1A折叠和EEF1A折叠途径中伴侣作用的有序序列。我们发现CHP1与EEF1A G域的开关I区域中的α3螺旋结合，对于核苷酸结合至关重要，从而延迟了G域的核苷酸引导的折叠。随着EEF1A结构域II的合成开始，将基板转移到下游伴侣ZPR1以进行最终成熟。我们的结果提供了洞察共同翻译蛋白折叠的分子机制及其对蛋白质组稳定性的影响，以及对HSF1的调节，这是真核细胞中对蛋白质毒性应激的反应的中心介体。
可能的病原变异型，KCNA2，KCNK1，KCNK16和HSF1支持ALS发作中获得的不可逆的Piezo2通道病
在使用OMOP CDM进行数据标准化时，大型医疗保健数据集经常表现出固有的数据不一致和缺失值。医疗机构之间数据质量和完整性的变化可能已将噪声引入模型。但是，我们通过利用来自韩国两家最大的三级医院的数据来减轻这种限制，在韩国，数据质量和数量足够大，可以最大程度地减少缺失价值的影响。此丰富的数据集已启用
NHANES 2007- 2018年的美国成年人的身体圆度指数与糖尿病和糖尿病的关联：横断面研究 升高的空腹血清木糖醇水平与中国人群中糖尿病患者的2型糖尿病风险较低有关 第二个孕期胎儿call体长度的参考图：前瞻性横断面研究 可能的病原变异型，KCNA2，KCNK1，KCNK16和HSF1支持ALS发作中获得的不可逆的Piezo2通道病 开发用于预测30- ... 的机器学习模型 绿色增长或经济交易 - 生成人工智能导致白领工人的位移，但减少了区域机会差异 高通量机器学习和实验验证揭示了极端紫外探测器的巨大响应性 锌饮食摄入与便秘之间的关联
前糖尿病。此阶段代表异常的葡萄糖代谢状态，属于正常葡萄糖对糖尿病的耐受性[3]。从糖尿病前期到糖尿病的年度过渡率预计约为5-10％[3]。非常重要的是，预测表明，到2030年，受糖尿病前期影响的个人人数将达到近4.7亿[3]。研究结果表明，糖尿病前期可能导致各种并发症，包括心血管疾病（CVD），糖尿病性视网膜病，神经病和肾脏病[4-7]。糖尿病前和糖尿病的发生率上升给医疗体系，家庭和整个社会带来了重大的经济负担。因此，对糖尿病前和糖尿病的危险因素的早期鉴定和减轻危害对于有效预防和减轻疾病负担很重要。