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黑色素瘤中的 HSP90 抑制剂
摘要 HSP90（热休克蛋白 90）是一种 ATP 依赖性分子伴侣，参与数百种蛋白质的正确折叠和成熟。HSP90 在癌症（包括黑色素瘤）中大量表达。HSP90 客户蛋白是控制黑色素瘤发展、进展和治疗反应的几种信号通路的关键癌蛋白。许多具有不同化学结构和 HSP90 内结合位点的天然和合成化合物已被鉴定为选择性 HSP90 抑制剂。大多数 HSP90 靶向药物会影响 HSP90 的 N 端 ATPase 活性。与 N 端抑制剂相比，与 HSP90 中部和 C 端结构域相互作用的药物不会诱导 HSP70 依赖性细胞保护反应。在临床前研究和临床试验中，几种 HSP90 抑制剂针对黑色素瘤进行了测试，证明这些药物可以被视为单一或补充治疗策略。本综述总结了目前关于 HSP90 蛋白在癌症中的作用的知识，重点是黑色素瘤，并概述了被视为黑色素瘤治疗潜在疗法的结构不同的 HSP90 抑制剂。
Theranostics CD19靶向HSP90抑制剂纳米颗粒...
基本原理：B细胞恶性肿瘤的常规化学疗法通常受到耐药性和由于非特异性靶向而引起的显着副作用的限制。这项研究旨在通过开发专门针对肿瘤细胞的纳米分娩系统来提高治疗效率，从而提高治疗精度并降低脱靶毒性。方法：使用TEM，HPLC，FTIR光谱，CCK-8测定法，流式细胞仪（FC）和IVIS Imaging评估CD19@NP/17-DMAG的构建，生物相容性和靶向能力。通过Western印迹，RT-QPCR，流式细胞仪，H＆E染色，BRDU分析和凋亡测定法评估了治疗功效。使用RNA测序，体内T细胞耗竭和CRISPR/CAS9技术研究了鼠B细胞恶性肿瘤中CD19@NP/17-DMAG的作用机理。结果：CD19@NP/17-DMAG纳米颗粒在与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）（包括BCR-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABLE1-TARGARGEDSPARGEDS-SPARGEDSPECPENTIB and imatib and imatib and proppectrum proppectrum proppectrum proppectrum pondeppectrum conteppectrum）中结合使用BCR-ABL1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1的疗效增强。这种组合显着减轻了肿瘤负担，延长生存率并诱导了强大的抗肿瘤T细胞反应。RNA-SEQ分析表明，靶向治疗调节基因与细胞增殖，凋亡和抗原表现相关。 值得注意的是，这种治疗方法还增加了MHC I类（MHC-I）的表达，从而加强了BCR-ABL1 b-all细胞中的抗原表现。 基于Ponatinib的治疗已完全缓解，消除了最小残留疾病，并在BCR-ABL1⁺b-all中建立了长期的免疫记忆。RNA-SEQ分析表明，靶向治疗调节基因与细胞增殖，凋亡和抗原表现相关。值得注意的是，这种治疗方法还增加了MHC I类（MHC-I）的表达，从而加强了BCR-ABL1 b-all细胞中的抗原表现。基于Ponatinib的治疗已完全缓解，消除了最小残留疾病，并在BCR-ABL1⁺b-all中建立了长期的免疫记忆。此外，CD19@NP/17-DMAG在另一个B细胞恶性肿瘤模型A20淋巴瘤中有效，肿瘤的生长显着减慢和扩增T细胞反应。结论：这些发现突出了CD19@NP/17-DMAG系统是一种有希望的治疗方法，既可以增强T细胞免疫反应，又可以最大程度地减少B细胞恶性肿瘤的副作用。
HSP90 抑制剂 Ganetespib 在癌症治疗中的作用
摘要：热休克蛋白在癌症中上调，保护多种客户蛋白免于降解。因此，它们通过减少细胞凋亡和增强细胞存活和增殖，促进肿瘤发生和癌症转移。这些客户蛋白包括雌激素受体 (ER)、表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子-1 受体 (IGF-1R)、人表皮生长因子受体 2 (HER-2) 和细胞因子受体。这些客户蛋白降解的减少会激活不同的信号通路，例如 PI3K/Akt/NF- κ B、Raf/MEK/ERK 和 JAK/STAT3 通路。这些通路促成了癌症的特征，例如生长信号的自给自足、对抗生长信号的不敏感性、逃避细胞凋亡、持续的血管生成、组织侵袭和转移以及无限的复制能力。然而，与其他 HSP90 抑制剂相比，ganetespib 的副作用较小，因此被认为是一种有前途的癌症治疗策略。Ganetespib 是一种潜在的癌症治疗方法，在针对肺癌、前列腺癌和白血病等各种癌症的临床前测试中显示出良好的前景。它还对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和急性髓细胞白血病表现出很强的活性。研究发现，ganetespib 可导致这些癌细胞凋亡和生长停滞，目前正进行 II 期临床试验，将其作为转移性乳腺癌的一线疗法进行测试。在这篇综述中，我们将根据最近的研究重点介绍 ganetespib 的作用机制及其在治疗癌症中的作用。
HSP90 抑制剂和癌症：用于靶向治疗的前景...
摘要。热休克蛋白 90 (HSP90) 是一种重要的伴侣蛋白，通过与致癌客户蛋白和辅助伴侣相互作用来调节信号通路并纠正癌细胞中的错误折叠蛋白。抑制 HSP90 伴侣机制已被证明是一种抑制肿瘤存活、增殖、侵袭和迁移的潜在方法。已报道了许多 HSP90 抑制剂，它们通过中断 HSP90 的 ATPase 活性，从而抑制癌细胞中的致癌途径，显示出作为癌症靶向疗法的价值。这些抑制剂分为三类：i) N 端结构域 (NTD) 抑制剂；ii) C 端结构域 (CTD) 抑制剂；和 iii) 异构体选择性抑制剂。然而，这些 HSP90 抑制剂均未用于临床治疗。主要限制因素可归纳为耐药性、剂量限制性毒性和不良药代动力学特征。新型 HSP90 靶向化合物不断被发现，并在临床前和临床试验中测试其抗肿瘤功效，凸显了 HSP90 抑制剂作为癌症靶向疗法的前景。此外，当 HSP90 抑制剂与化疗、靶向药物或免疫疗法联合使用时，抗肿瘤效果有所改善。在本综述中，讨论了 HSP90 抑制剂对癌症过程管理的影响，并总结了癌症治疗中基于 HSP90 的既往和新型治疗策略。此外，还提出了未来作为癌症治疗手段进行评估的 HSP90 靶向候选药物。
利用 CRISPR 对 HSP90 基因进行遗传改造
使用 CRISPR-Cas9 对 HSP90 基因进行遗传改造以增强 T. Suecica 的耐热性 Joy Xu，BHSc 学生 [1]，Vedish Soni，BHSc 学生 [1]，Meera Chopra，BHSc 学生 [1]，Olsen Chan，BHSc 学生 [1] [1] 麦克马斯特大学健康科学学院，安大略省汉密尔顿，L8S 4L9 *通讯作者：xuj169@mcmaster 摘要：浮游植物是海洋微生物，在氧气的生产中发挥着关键作用，是海洋食物链的基础。在过去的一个世纪里，随着气候变化的开始，浮游植物的数量大幅下降。虽然浮游植物有能力适应海洋温度的上升，但快速的环境变化，包括自上而下的控制和热分层的增加，在适应性融入基因组之前就减少了它们的数量。为提高存活率，可通过增加保守的热休克蛋白 90 ( HSP90 ) 的表达来增强常见藻类菌株的耐热性。将对常见藻类四爿藻 (T. suecica) 进行试验，因为它体型较大、光合速率快、营养丰富。通过使用 CRISPR-Cas9 将 HSP90 基因拼接到 T. suecica 金属硫蛋白 ( Mt ) 启动子中，可增强耐热性。在硫酸铜溶液中孵育一段时间可确保 Mt 启动子受到刺激，从而增加 HSP90 的表达。将通过比较转基因和野生型 T. suecica 培养物之间的 HSP90 蛋白产生来衡量所提出方法的有效性。改良的 HSP90 基因的基因组整合使未来种群能够在海洋中存在重金属的情况下表现出超出其基础表达水平的耐热性。通过加速耐热性的适应，可以提高 T. suecica 的整体适应性，从而在较温暖的海洋条件下重新建立其种群。通过将类似的方法应用于其他浮游植物，各种物种的重新繁殖可以增加生物多样性和全球净初级生产力。关键词：热休克蛋白 90 ( HSP90 )；金属硫蛋白 ( Mt )；浮游植物；气候变化； CRISPR-Cas 9；耐热性简介
硅酸盐，HSP90抑制剂，对人ACTH分泌腺瘤
摘要简介：糖皮质激素受体对控制皮质营养素（ACTH）分泌至关重要，其功能与热休克蛋白90（HSP90）Chaperone Conseption密切相关。对糖皮质激素反馈的敏感性受损是人类皮质营养腺瘤的标志，即库欣的疾病，这种疾病几乎没有医疗选择。硅蛋白是一种HSP90抑制剂，已在肿瘤皮质营养细胞中进行了研究，并在库欣疾病中提出了其使用。本研究的目的是进一步研究硅酸磷脂对人皮质营养腺瘤在体外的影响。方法：在培养物中建立了七个分泌垂体的垂体腺瘤，并用10-50 µm硅质素治疗，持有/不含地塞米松的硅质蛋白，长达72小时。测量ACTH培养基水平，并评估了pOMC和糖皮质激素受体，即NR3C1，评估了基因表达。结果：在单个腺瘤中，硅酸盐素减少了自发的ACTH分泌，并恢复了对类固醇负反馈的敏感性。POMC表达在对照和地塞米松处理的孔中都降低了对
辅伴侣传递 ATP 水解的能量，以引导 Hsp90 发挥定向作用
分子伴侣和热休克蛋白 Hsp90 是真核细胞中许多蛋白质复合物的一部分。Hsp90 与其辅伴侣一起负责数百种客户端的成熟。尽管已经研究了几十年，但哪些成分对于功能性复合物是必需的，以及 ATP 水解的能量如何用于实现循环操作，这一点仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们使用单分子 FRET 来展示辅伴侣如何在 Hsp90 与客户端激酶 Ste11 相互作用期间将方向性引入其构象变化中。最有趣的是，需要三种辅伴侣将 ATP 周转与这些构象变化偶联。因此，这三种辅伴侣对于功能性循环操作都是必不可少的，这需要与能量源偶联。最后，我们的研究结果表明，在平衡状态下形成亚复合物，然后定向选择功能性复合物，可能是激酶成熟的最节能途径。
Hsp90 的综合适应度图显示出广泛的环境依赖性
摘要 长期以来，人们一直认为基因-环境相互作用会影响分子进化。然而，大多数突变的环境依赖性仍然未知。利用深度突变扫描，我们对酵母进行了改造，使其具有编码 Hsp90 中 14,160 种氨基酸变体的所有 44,604 个单密码子变化，并在标准条件和五种应激条件下量化了生长效应。据我们所知，这些是点突变体确定的最大综合适应度图。许多变体的生长在不同条件下有所不同，表明环境会对 Hsp90 进化产生很大影响。多种变体在个别条件下提供了生长优势；然而，这些变体在其他环境中往往表现出生长缺陷。在现存真核生物中观察到的 Hsp90 序列多样性优先包含在所有测试条件下都支持稳健生长的变体。Hsp90 的长期选择压力可能不是在个别条件下有利于替换，而是来自波动的环境，导致在各种条件下都具有稳健性。
激酶多药理学在 HSP90 药物研发中的进展
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 9 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.09.09.288936 doi: bioRxiv preprint
