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配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
HSP90抑制导致癌细胞中多种免疫受体的表面表达
热休克蛋白90（HSP90）是一种分子伴侣，对于在细胞中维持蛋白质稳态（蛋白质量）很重要。HSP90抑制剂由于破坏蛋白质的能力而被探索为癌症治疗剂。抑制HSP90增加了免疫受体主要组织相容性复合物1（MHC1）的表面密度。 在这里我们表明，这种增加发生在多个癌细胞系，并且都具有细胞质特异性和PAN-HSP90抑制剂。 我们证明了HSP90抑制作用也会改变IFNGR和PD-L1的表面表达，这是两个在肿瘤微环境中在抗肿瘤或抗免疫活性中起着重要作用的另外两个免疫学受体。 HSP90还负调节癌细胞中的IFN-γ活性，这表明它在介导免疫系统对癌症的反应中具有独特的作用。 我们的数据表明，HSP90活性与控制抗肿瘤免疫力的途径之间有很强的联系。 这突出了使用HSP90抑制剂以及另一种目前可用的癌症治疗，免疫检查点阻滞治疗的潜力，该治疗可防止免疫逃避癌细胞。 组合检查点抑制剂治疗和使用HSP90抑制剂的使用可能会增强治疗方法的治疗益处，并改善癌症患者的预后。抑制HSP90增加了免疫受体主要组织相容性复合物1（MHC1）的表面密度。在这里我们表明，这种增加发生在多个癌细胞系，并且都具有细胞质特异性和PAN-HSP90抑制剂。我们证明了HSP90抑制作用也会改变IFNGR和PD-L1的表面表达，这是两个在肿瘤微环境中在抗肿瘤或抗免疫活性中起着重要作用的另外两个免疫学受体。HSP90还负调节癌细胞中的IFN-γ活性，这表明它在介导免疫系统对癌症的反应中具有独特的作用。我们的数据表明，HSP90活性与控制抗肿瘤免疫力的途径之间有很强的联系。这突出了使用HSP90抑制剂以及另一种目前可用的癌症治疗，免疫检查点阻滞治疗的潜力，该治疗可防止免疫逃避癌细胞。组合检查点抑制剂治疗和使用HSP90抑制剂的使用可能会增强治疗方法的治疗益处，并改善癌症患者的预后。
具有抗三阴性乳腺癌抗肿瘤特性的新型 Hsp90 C 端结构域抑制剂
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗仍面临挑战，需要创新疗法。Hsp90 对许多致癌蛋白的稳定性至关重要，已成为一个有前途的治疗靶点。在本研究中，我们介绍了 Hsp90 C 端结构域 (CTD) 抑制剂 TVS21 的优化。采用生化方法、NMR 结合研究和分子建模来研究代表性类似物与 Hsp90 的结合。新合成的类似物在乳腺癌细胞系（包括 MDA-MB-231 TNBC 细胞系）中显示出增强的抗增殖活性。化合物 89 和 104 被证明是最有效的，它们诱导细胞凋亡、减缓增殖并降解关键致癌蛋白，而不会诱导热休克反应。在体内，化合物 89 显示出与临床候选药物 AUY922 相当的疗效，并且在 TNBC 异种移植模型中具有更好的安全性。这些结果凸显了 Hsp90 CTD 抑制剂在 TNBC 治疗中的前景，有可能填补重大的治疗空白。■ 简介
基于自动 QSAR 的主动学习对接，用于鉴定恶性疟原虫 Hsp90 的潜在抑制剂作为抗疟药物
疟疾主要由恶性疟原虫引起，仍然是一个严重的公共卫生问题，因此需要开发新的抗疟药物。恶性疟原虫热休克蛋白 90 (Hsp90) 对寄生虫的生存不可或缺，也是一种很有前途的药物靶点。针对 N 端结构域的 ATP 结合口袋的抑制剂具有抗疟原虫作用。我们提出了一种从头主动学习 (AL) 驱动的方法，结合对接来预测具有独特支架和对 PfHsp90 优先选择性的抑制剂。预测在 ATP 结合口袋处与 PfHsp90 结合并具有抗疟原虫活性的参考化合物被用于生成 10,000 种独特衍生物并建立自动定量结构活性关系 (QSAR) 模型。进行滑动对接以预测衍生物和从 ChEMBL 数据库获得的 15,000 多种化合物的对接得分。对模型进行反复训练和测试，直到最佳的基于 Kennel 的偏最小二乘 (KPLS) 回归模型达到收敛，该模型的训练集回归系数 R2 = 0.75，测试集的平方相关预测 Q2 = 0.62。使用诱导拟合对接和分子动力学模拟重新评分使我们能够优先考虑 15 种 ATP/ADP 类设计理念以供购买。这些化合物对恶性疟原虫 NF54 菌株表现出中等活性，IC 50 值为 ÿ 6 μ M，对 PfHsp90 表现出中等至弱亲和力（KD 范围：13.5–19.9 μ M），与报道的 ADP 亲和力相当。最有效的化合物是 FTN-T5（PfN54 IC 50：1.44 μ M；HepG2/CHO 细胞 SI ÿ 29），它以中等亲和力（KD：7.7 μ M）与 PfHsp90 结合，为优化工作提供了起点。我们的工作证明了 AL 在快速识别用于药物发现的新分子（即命中识别）方面具有巨大实用性。FTN-T5 的效力对于设计物种选择性抑制剂以开发更有效的抗疟药物至关重要。
HSP90 C末端结构域抑制通过减少肝细胞癌中的K274单素化来促进VDAC1低聚
依赖电压的阴离子选择通道蛋白1（VDAC1）是线粒体外膜中最丰富的蛋白质，在控制肝细胞癌（HCC）进展中起着至关重要的作用。我们先前的研究发现，胞质分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）与VDAC1相互作用，但是HSP90的C末端和N末端结构域对VDAC1寡聚物形成的影响尚不清楚。在这项研究中，我们专注于Hsp90的C末端结构域对VDAC1低聚，泛质国家和VDAC1通道活动的影响。我们发现HSP90 C末端结构域抑制剂Novobiocin促进了VDAC1低聚，细胞色素C的释放和激活的线粒体凋亡途径。原子粗粒子建模模拟揭示了HSP90α稳定的VDAC1单体的C末端结构域。将纯化的VDAC1重构为平面脂质双层，斑块夹的电生理实验表明，HSP90 C末端抑制剂Novobiocin通过促进VDAC1寡聚化增加了VDAC1通道电导。线粒体泛素化蛋白质组学的结果表明，Nokobiocin治疗后VDAC1 K274单泛素化显着降低。VDAC1（K274R）的位置定向突变弱的HSP90α-VDAC1相互作用和VDAC1寡聚的增加。综上所述，我们的苏尔特表明，HSP90 C末端结构域的抑制通过减少VDAC1 K274单素化来促进VDAC1寡聚和VDAC1通道电导，从而为HCC的线粒体靶向HCC靶向HCC提供了新的观点。
caspase- 9抑制作用触发了基于HSP90的化学疗法
抽象背景抗塑性化学疗法在引起免疫原性死亡（ICD）时非常有效，从而诱导抗肿瘤免疫反应甚至消除肿瘤。然而，激活的胱天蛋白酶是大多数癌症化学治疗剂的标志，使凋亡在免疫学上保持沉默。它们是否对于化学疗法诱导的细胞死亡和体内细胞的凋亡清除率仍然难以捉摸。方法进行了基于理性细胞的抗癌药物库筛查，以探索在凋亡caspase抑制下的免疫原性凋亡途径和治疗靶标。基于这种筛选，caspase抑制在增强化学疗法诱导的抗肿瘤免疫力和作用机理方面的潜力通过各种细胞和小鼠模型研究了。结果热休克蛋白90（HSP90）抑制激活肿瘤细胞中的胱天蛋白酶，产生丰富的基因组和线粒体DNA片段，并导致细胞凋亡。同时，它劫持了caspase-9信号传导以抑制固有的DNA感应。Pharmacological blockade or genetic deletion of Caspase-9 causes tumor cells to secrete interferon (IFN)- β via tumor intrinsic mitochondrial DNA/the second messenger cyclic GMP–AMP (cGAS) /stimulator of interferon genes (STING) pathway without impairing Hsp90 inhibition-induced cell death.重要的是，CASPASE-9和HSP90抑制均可触发ICD，从而释放了许多损伤相关的分子模式，例如高摩动式组盒蛋白1，ATP和I型IFN和IFNS型IFN在体外和显着的抗肿瘤效应。此外，联合处理还通过上调编程的死亡配体1（PD-L1）来诱导适应性抗性。其他PD-L1阻滞可以进一步克服这种获得的免疫阻力并实现完全的肿瘤回归。结论caspase-9信号传导有选择地挑衅基于HSP90的化学疗法介导的肿瘤先天感应，从而导致CD8 + T细胞依赖性肿瘤控制。我们的发现暗示胱天冬酶途径的药理调节增加了化学疗法诱导的凋亡的肿瘤内在感应和免疫原性，
HSP90抑制剂与PI3K/mTOR双重抑制剂联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用
目的：本研究旨在研究 17-DMAG（HSP90 抑制剂）和 NVP-BEZ235（PI3K/mTOR 双抑制剂）联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用。材料和方法：将表现出顺铂耐药性的人膀胱癌细胞（T24R2）暴露于剂量递增的 17-DMAG（2.5-20 nM）中，联合或不联合 NVP-BEZ236（0.5-4 μM）与顺铂联合使用。通过 CCK-8 分析评估抗肿瘤作用。根据剂量反应研究，使用克隆形成试验和联合指数值评估两种方案之间的协同相互作用。进行流式细胞术和蛋白质印迹分析协同作用机制。结果：17-DMAG 在顺铂敏感细胞（T24）和顺铂耐药细胞（T24R2）中均表现出剂量和时间依赖性的抗肿瘤作用。然而，NVP-BEZ235 的抗肿瘤作用具有自限性。17-DMAG 和 NVP-BEZ235 以 1:200 的固定比例联合使用在顺铂耐药膀胱癌细胞中在较宽剂量范围内均显示出明显的抗肿瘤作用，克隆形成试验显示结果与协同试验相一致。三维分析显示两种药物之间存在很强的协同作用，协同体积为 201.84 μM/mL 2%。Western blot 证实联合用药导致细胞周期 G1 期阻滞和 caspase 依赖性细胞凋亡。结论：HSP90 抑制剂单药治疗及与 PI3K/mTOR 存活通路抑制剂 NVP-BEZ235 联合治疗对顺铂耐药膀胱癌具有协同抗肿瘤作用，导致细胞周期停滞于 G1 期并诱导 caspase 依赖性凋亡通路。
建议引用：Vogt, M., Dienstbier, N., Schliehe-Diecks, J., Scharov, K., Tu, J.-W., Gebing, P., Hogenkamp, J., Bilen, B.-S., Furlan, S., Picard
HSP90 已成为一个有吸引力的抗癌靶点。然而，HSP90 抑制剂（HSP90i）的临床实用性有限，主要是因为通过热休克反应（HSR）诱导获得抗性。了解大量表达的胞浆 HSP90 亚型（α 和 β ）在维持恶性细胞生长中的作用以及对 HSP90i 的抗性机制对于挖掘其临床潜力至关重要。利用多组学方法，我们发现 HSP90 β 亚型的消融会诱导 HSP90 α 和细胞外分泌 HSP90 α（eHSP90 α ）的过度表达。值得注意的是，我们发现 HSP90 α 的缺失会导致 PTPRC（或 CD45）表达下调并限制 BCR-ABL1 + 白血病细胞的体内生长。随后，长期暴露于临床晚期 HSP90i PU-H71 (Zelavespib) 导致 HSP90AA1 基因拷贝数增加和突变 (p.S164F)，以及 HSP90 α 过表达。相反，通过 MDR1 流泵过表达获得了对其他测试的 HSP90i (Tanespimycin 和 Coumermycin A1) 的获得性耐药性。值得注意的是，联合使用 CDK7 和 HSP90 抑制通过阻断促存活 HSR 和 HSP90 α 过表达对治疗耐药的 BCR-ABL1 + 患者白血病细胞表现出协同活性，提供了一种避免出现对单独使用 HSP90i 治疗产生耐药性的新策略。
2024; 14（6）：2442-2463。 doi：10.7150/thno.93236研究论文HSP90抑制剂HVH-2930具有针对抗trastuzumab耐药的有效效力
1。韩国大学医学院内科学系医学肿瘤学系，韩国大学，韩国共和国02841。2。Brain Korea 21韩国大学医学院生物医学科学计划，韩国韩国韩国共和国02841。 3。 韩国韩国韩国大学韩国大学韩国08308的生物医学研究中心，大韩民国。 4。 阿德莱德医学院，卫生与医学科学学院，阿德莱大学，南澳大利亚5000，澳大利亚。 5。 药房学院，苯基访大学，河内12116，越南。 6。 河内药房有机化学系，河内10000，越南。 7。 韩国首尔大学药学学院药物化学实验室，韩国共和国08826。 8。 Sungkyunkwan大学药学院，Suwon，Gyeonggi-Do 16419，大韩民国。Brain Korea 21韩国大学医学院生物医学科学计划，韩国韩国韩国共和国02841。3。韩国韩国韩国大学韩国大学韩国08308的生物医学研究中心，大韩民国。4。阿德莱德医学院，卫生与医学科学学院，阿德莱大学，南澳大利亚5000，澳大利亚。 5。 药房学院，苯基访大学，河内12116，越南。 6。 河内药房有机化学系，河内10000，越南。 7。 韩国首尔大学药学学院药物化学实验室，韩国共和国08826。 8。 Sungkyunkwan大学药学院，Suwon，Gyeonggi-Do 16419，大韩民国。阿德莱德医学院，卫生与医学科学学院，阿德莱大学，南澳大利亚5000，澳大利亚。5。药房学院，苯基访大学，河内12116，越南。6。河内药房有机化学系，河内10000，越南。 7。 韩国首尔大学药学学院药物化学实验室，韩国共和国08826。 8。 Sungkyunkwan大学药学院，Suwon，Gyeonggi-Do 16419，大韩民国。河内药房有机化学系，河内10000，越南。7。韩国首尔大学药学学院药物化学实验室，韩国共和国08826。8。Sungkyunkwan大学药学院，Suwon，Gyeonggi-Do 16419，大韩民国。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点抑制剂SNX-2112
SNX-2112，作为靶向热激蛋白90（HSP90）的有希望的抗癌铅化合物，缺乏Hsp90 N -SNX-2112的复杂晶体结构，阻碍了进一步的结构优化和对分子相互作用机制的理解。Herein, a high-resolution complex crystal structure of Hsp90 N -SNX-2112 was successfully determined by X-ray diffraction, resolution limit, 2.14 Å, PDB ID 6LTK, and their molecular interaction was analyzed in detail, which suggested that SNX-2112 was well accommodated in the ATP-binding pocket to disable molecular chaperone activity of Hsp90, therefore exhibiting favorable inhibiting通过抑制的细胞周期停滞，H1975的三种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1299的IC 50，0.50±0.01 µm，H1975的1.14±1.11 µm，H1975的2.36±0.82 µm）。SNX-2112在结合过程中表现出很高的效果和有益的热力学变化，其靶标Hsp90 n通过热偏移测定（TSA，1 TM和-9.51±1.00°C）和等温滴度热量（k d，k d calorimetry（k d d，d d，14.1010 nm）。基于复杂的晶体结构和分子相互作用分析，设计了32个新型SNX-2112衍生物，通过分子对接评估，与靶HSP90 n验证的25种新的结合力增加了结合力。结果将根据铅化合物SNX-2112为抗NSCLC新药物开发提供新的参考和指南。