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新型 C 端热休克蛋白 90 抑制剂靶向乳腺癌干细胞并阻止迁移、自我更新和上皮-间质转化
在三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者中，有证据表明肿瘤起始细胞 (TIC) 具有干细胞样特性，可导致侵袭和转移。HSP90 在 TIC 发展中对许多客户蛋白的构象维持起着关键作用。因此，我们假设新型 C 端 HSP90 抑制剂 KU711 和 KU758 可以靶向 TIC，并代表一种有希望克服转移的策略。用 HSP90 抑制剂 KU711、KU758 和 17-AAG 治疗的人乳腺癌细胞 (MDA-MB-468LN、MDA-MB-231) 经流式细胞术评估，TIC 标志物 CD44 和醛脱氢酶 (P < 0.01) 下降 50 – 80%。在以 2.5 µ M KU711 和 0.31 µ M KU758 开始处理 TNBC 细胞后，观察到用于评估自我更新的球体形成减少。KU 化合物还以剂量依赖性方式阻断 TNBC 细胞的侵袭和迁移。观察到 HSP90 客户端的敲低，而促存活的 HSP70 水平没有任何变化。在体内，在小鼠原位乳腺癌模型中，用 KU758 和 KU711 治疗分别导致肿瘤体积与对照相比缩小约两倍和四倍，且没有表现出毒性。总之，C 端 HSP90 抑制剂是体外和体内对抗 TNBC 的有效新型疗法，因为它们靶向 TIC 并阻断侵袭、EMT 转变和自我更新。
治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
o r i g i n a l e s a r c h r c h抗肿瘤抑制剂SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤作用可通过低强度
目的：新型HSP90抑制剂SNX-2112显示出广泛的抗肿瘤活性。然而，仍然有必要优化应用于肿瘤上的SNX-2112的治疗剂量，以最少的剂量获得有效的治疗以降低毒性。我们研究了低强度美国在促进低剂量SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤效应中的作用。方法：使用CCK-8测定法或用钙软糖AM/PI染色测量细胞活力。使用高性能液相色谱检测细胞中SNX-2112的相对累积水平。使用荧光显微镜和流式细胞仪分析ROS的产生。细胞凋亡。使用蛋白质印迹分析检测到与ERS相关的凋亡信号通路的蛋白质表达水平。在小鼠异种移植模型中还研究了SNX-2112的功效和生物安全。结果：低强度US与SNX-2112结合表现出显着的抗肿瘤作用，即使细胞低剂量，ROS的产生和凋亡增强，细胞也增加了SNX-2112的吸收。组合方案还抑制了Hsp90的蛋白质表达，并通过增强PERK，CHOP和BAX蛋白水平来通过内质网应激（ER）触发凋亡，同时下调Bcl-2水平。此外，N-乙酰L-半胱氨酸（NAC）ROS清除剂能够逆转这些结果。结论：低强度US增强了SNX-2112的抗肿瘤作用。低强度US与SNX-2112相结合，显着抑制了肿瘤的生长，小鼠的长期存活，减少增殖并促进凋亡，而在小鼠异种移植模型中使用舌型鳞状细胞癌中的小鼠异种移植模型中的主要器官中没有明显的损伤或异常ITIE。最可能的机制是，美国的超声促进了更多的SNX-2112向细胞递送并增强了ROS的产生，从而触发了与ERS相关的凋亡信号通路。因此，低强度US可能会提高常规CHE Maperation的效率，并降低所需的SNX-2112剂量及其副作用。关键字：低强度超声，SNX-2112，舌鳞状细胞癌，活性氧，内质网应激，凋亡
ganetespib在表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌
摘要。背景：90-kDa热休克蛋白（HSP90）是一种在癌细胞中高水平表达的伴侣蛋白，参与了几种客户蛋白（包括表皮生长因子受体（EGFR））的折叠或稳定。ganetespib是第二代HSP90抑制剂，对各种癌症类型具有有效的抗肿瘤作用。材料和方法：这项研究检查了Ganetespib在EGFR-突变体非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中的抗肿瘤作用，并实验建立的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗性细胞具有各种抗药性机制，包括各种抗性机制上皮 - 间质转变。Results: Ganetespib showed a potent antitumor effect at low concentrations, suppressing EGFR-related downstream pathway molecules and inducing cleavage of poly ADP-ribose polymerase in all examined EGFR-TKI- resistant cell lines in vitro.ganetespib还抑制了具有EGFR T790M的抗性细胞中体内肿瘤的生长。结论：Ganetespib可能是一个有希望的
靶向恶性脑肿瘤中的热休克蛋白
摘要：热休克蛋白（HSP）是保守的和无处不在的蛋白质，在原核和真核生物体中既表现出来，又在细胞稳态中发挥着重要作用，包括调节蛋白质的稳态，凋亡，凋亡，自噬，自噬，信号途径，维持信号途径，保护各种压力，例如各种应激等（例如，各种应激）（例如，氧气，氧化异常）。因此，HSP在包括恶性脑肿瘤在内的肿瘤细胞中高度表达，它们也与癌细胞侵袭，转移和对放射化学疗法的抗性相关。在当前的综述中，我们旨在评估中枢神经系统恶性肿瘤中HSPs表达的诊断和预后值，以及通过应用抑制剂（作为单纯疗法或与其他治疗方式结合使用）来调节伴侣水平的新型治疗方法。的确，对于几种蛋白质（即HSP10，HSPB1，DNAJC10，HSPA7，HSP90），患者的蛋白水平表达与较差的总体生存预后之间的直接相关性证明，可以在神经结合学中使用它们作为预后标记。尽管在各种固体和血液学恶性肿瘤中研究了HSP的小分子抑制剂，特别是针对HSP27，HSP70和HSP90家族的小分子抑制剂，但仍未在CNS肿瘤中充分探索其潜力。尚未在GBM中评估一些新合成的剂（例如HSP40/DNAJ抑制剂）。然而，据报道的临床前研究为应用HSP抑制剂靶向脑肿瘤提供了证据和理由。
在两个大蒜克隆（Allium sativum）中叶和鳞茎热稳定蛋白的定性评估和生物学作用
由于病原体抗性以及使用化学农药的高成本和不利的环境影响，研究人员正在寻找其他方法来控制害虫和疾病，例如生物控制。许多研究证明了大蒜植物生化化合物的抗菌作用，但没有关于大蒜植物热稳定蛋白的抗菌活性的报道。考虑到这些蛋白质在应激中的可靠作用，进行了这项研究，以研究这些蛋白质在拉斯托尼亚茄型和链霉菌链球菌细菌上的抗菌作用。使用完全随机的阶乘设计，在单独的实验中测试了每个细菌的抗菌特性，该设计具有三个因素和三个重复。从克隆，组织和应用于甲状腺菌细菌的各种浓度的热稳定蛋白在抑制区的直径和最高抑制区的直径上差异很显着差异，与哈马丹克隆的叶片有关。最低抑制浓度MIC和最小杀菌浓度MBC与Hamadan克隆的叶HSP有关。结果，与其他治疗相关的Hamadan叶具有较小的MIC和MBC以及较大的抑制区显示出最高的抑制作用。在SDS-PAGE电泳中，仅观察到HSP40家族的叶子热稳定蛋白电泳带，而在大蒜丁香家族中，小HSP（SHSP），HSP40，HSP40，HSP70，HSP90和HSP90和HSP100。doi：10.22126/atic.2024.9201.1106©作者2024。Razi University出版结果表明，来自大蒜的热稳定蛋白可以用作针对致病性孢菌细菌的主要抗菌剂，但没有生物学作用作为s. cabies细菌的抗菌剂。本研究的结果表明，大蒜植物的HSP可用于对甲状腺菌细菌产生抗性。
基于DNA适体的双响应纳米平台用于癌症靶向MRI和联合治疗
分子使其能够应用于疾病，特别是肿瘤的治疗和诊断。9 AS1411 是一种富含 26 核苷酸鸟苷的 DNA 适体，可以与肿瘤细胞上的核仁蛋白结合。10 – 12 它可用于靶向药物输送和成像。Dai 等人通过 AS1411 适体共轭介孔聚多巴胺构建多功能纳米粒子，用于前列腺癌的靶向和协同化疗/光热治疗。13 Chen 等人报道了一种适体-树枝状大分子功能化的磁性纳米八面体，用于 AS1411 适体靶向、NIR/MR 双模态成像引导和 HSP70/HSP90 沉默敏化磁化学疗法。14 为了实现按需释放，一系列与肿瘤相关的刺激物已被用来设计刺激触发的药物输送系统。一系列内触发刺激，如 pH、15 缺氧、16
突变稳健性和缓冲基因在进化中的作用
生物体依靠突变来促进适应性进化。然而，许多突变会对适应性产生负面影响。因此，细胞可能进化出了影响突变表型效应的机制，从而赋予了突变稳健性。具体来说，所谓的缓冲基因被认为直接或间接地与遗传变异相互作用并降低其对适应性的影响。环境或遗传扰动可以改变缓冲基因和遗传变异之间的相互作用，从而揭示遗传变异的表型效应，从而为自然选择提供变异来源。本综述概述了我们对突变稳健性和缓冲基因的理解，并以伴侣基因 HSP90 为关键例子。它讨论了缓冲基因是否仅影响现有变异或也与新生突变相互作用，突变稳健性如何影响进化，以及突变稳健性是否可能是一种进化特征，还是仅仅是复杂遗传相互作用的副作用。
AhR 与癌症：从基因分析到靶向治疗
芳烃受体 (AhR) 是一种配体激活的转录因子，具有多种关键的细胞功能 [1]。它属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) 家族，广泛分布于组织和物种之间 [2][3]。该受体在脊椎动物分支中的进化使其能够与多种结构多样的配体结合。事实上，AhR 可以与内源性（FICZ、犬尿氨酸等）和外源性（TCDD、BaP 等）低分子量平面配体结合，这些配体可以表现出组织特异性的激动剂或拮抗剂活性 [4][5]。在没有配体的情况下，AhR 构成胞浆多蛋白复合物的一部分，该复合物由 c-Src 激酶、Hsp90 以及分子伴侣 p23 和 XAP2 组成 [6][7]。配体与 AhR 结合可诱导构象变化，导致蛋白质复合物解离和 AhR 核转位。在细胞核中，AhR 与其伴侣蛋白 AhR 核转位蛋白 (ARNT) 二聚化，并与靶基因调控区中的外来生物反应元件 (XRE) 结合，诱导其转录 [8][9]。
肿瘤热是一种肿瘤性高温 - 评论
oncothermia是一种个性化的高温类型，它有选择地加热恶性细胞，以热靶向其膜的纳米尺寸部分（木筏）。相对于其环境，它将这些跨膜蛋白的这些簇的温度提高了3ºC以上。加热的细胞主要因凋亡而死亡。热损伤开始产生与损伤相关的分子模式（潮湿），包括在细胞膜上的Hsp70和Hsp90的表达，TRAIL DR5死亡受体的表达以及HMGB1的释放以及HSP70的HSP70释放到HSP70中，HSP70在细胞外基质中产生了大量的Apoptotic身体。与此热诱导的复合过程一起，由于所选零件的加热，总温度升高。在体外条件下，这种温度升高可能与肉幻像中的蛋白质变性一样高，但是在生理条件下，它至少为3-4ºC，如动物和人类研究中的侵入性措施所示。我们的目标是专注于肿瘤热法的确定热行为，审查所得的热效应，这些效应点燃了上面提到的所有生物分子变化。