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DigitalCommons@TMC——德克萨斯医疗中心
肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1 (TRAP1) 是 HSP90 分子伴侣的线粒体同源物。它通过调节活性氧化物质 (ROS) 在防止氧化应激和细胞凋亡方面发挥重要作用。为了进一步阐明 TRAP1 在调节肿瘤细胞存活中的机制作用，我们使用了加米替尼-三苯基膦 (G-TPP) 来抑制结肠癌中的 TRAP1 信号通路。G-TPP 抑制 TRAP1 会破坏氧化还原稳态并诱导细胞死亡。然而，结肠癌通过诱导不同的 ER 应激反应和 ROS 积累，对 G-TPP 治疗表现出广泛的反应。有趣的是，使用 GSE106582 数据库观察到结肠肿瘤组织中 TRAP1 和抗氧化剂基因表达之间存在强烈的负相关性。使用荧光素酶报告基因检测，我们检测到 G-TPP 处理的 DLD1 和 RKO 细胞中抗氧化反应元件 (ARE) 的转录激活增加，但在 SW48 细胞中没有。我们发现 G-TPP 诱导 G-TPP 敏感细胞 (SW48) 中 GRP78、CHOP 和 PARP 裂解上调。相反，G-TPP 处理 G-TPP 抗性细胞 (DLD1 和 RKO) 导致过度
患者特定的信号网络布尔模型......
摘要 前列腺癌是全球男性中第二大癌症。为了更好地了解肿瘤发生机制和可能的治疗反应，我们开发了一个前列腺癌数学模型，该模型考虑了已知失调的主要信号通路。我们将这个布尔模型个性化为分子数据，以反映癌症患者对干扰的异质性和特异性反应。总共使用了 488 个前列腺样本来构建患者特定模型，并与可用的临床数据进行比较。此外，还建立了八个前列腺细胞系特定模型，以使用几种药物的剂量反应数据验证我们的方法。在不同生长条件下，在这些模型中测试了单一药物和联合药物的效果。我们在一种细胞系特定模型中确定了 15 个可操作的干预点，该模型的失活会阻碍肿瘤发生。为了验证这些结果，我们测试了五个假定靶标的九种小分子抑制剂，发现对其中四个具有剂量依赖性作用，特别是那些针对 HSP90 和 PI3K 的抑制剂。这些结果突出了我们的个性化布尔模型的预测能力，并说明了它们如何用于精准肿瘤学。
非小细胞肺癌中的EML4 -Alk生物学和耐药性：发现的新阶段
肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）可以通过不同类型的突变事件（例如点突变，例如神经母细胞瘤中的F1174L）和基因融合来驱动致癌活性，例如用棘皮动物微蛋白蛋白蛋白微蛋白微蛋白相关蛋白质类似蛋白质类似蛋白质的4（EML4）中的非蛋白质类细胞（EML4）中的非细胞癌（NSM）中的细胞（NS）。EML4-ALK变体是由不同的断点，不同大小和属性的融合而产生的。最常见的变体（变体1和变体3）形成具有不同物理特性的细胞室。在变体1中的部分，可能错误折叠的β-螺旋体域赋予其形成的隔室，对蛋白质稳定性的HSP90的依赖性更大，并且对碱性酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的细胞敏感性更高。这些差异转化为诊所，因为平均而言，变体3会恶化患者的病情并增加转移性风险。最新一代的ALK-TKIS对大多数EML4-Alk融合患者都是有益的。然而，对ALK抑制剂的耐药性可以通过EML4-Alk融合的激酶结构域内的点突变发生，例如G1202R，从而降低抑制剂有效。在这里，我们讨论了EML4-ALK变体的生物学，它们对治疗反应的影响，ALK-TKI耐药机制和潜在组合疗法。
到辐射的未来和超越
神经母细胞瘤是一种小儿癌，高危病例的五年生存率仅为50％。治疗方案具有侵略性，导致广泛的副作用显着影响患者的生活质量。靶向放射性核素疗法（TRT）涉及癌症特异性放射性轭物的全身施用。本论文的重点是针对生长抑素受体2（SSTR2）和抗原CD44V6的TRT，这两个靶标在神经母细胞瘤中过表达的两个靶标，放射性敏感性使细胞对辐射更敏感，可以对疗效提高疗效并有可能提高辐射DOSE所需的辐射DOS，以实现抗杀菌效应。本论文通过p53的稳定和热休克蛋白90（HSP90）的抑制作用研究了放射敏化，这两种蛋白参与细胞对DNA损伤的反应。在论文I和II中，我们研究了SSTR2靶向放射性偶联物177 lu-二烷酸酯与p53稳定的肽VIP116进行神经母细胞瘤治疗的组合。联合疗法在体外和体内研究中使用携带人神经母细胞瘤异种移植的小鼠的抗肿瘤作用增强。值得注意的是，未处理和单链的对照没有显示肾毒性。在论文III中，我们证明了将外束放射疗法与HSP90抑制剂Onalespib结合起来，在一系列神经母细胞瘤细胞系中在体外产生了添加剂或协同作用。此外，与对照组相比，用这种组合治疗的蛋白神经母细胞瘤肿瘤异种移植物具有显着提高的治疗疗效。在论文IV中，我们开发并表征了人类抗CD44V6分子放疗的抗体。这项工作确定了一名铅候选人UU-40，该候选人表现出高亲和力，强烈的肿瘤吸收和有利的生动性分发，使其成为对CD44V6表达癌症的未来使用的有前途候选人。总而言之，本论文表明，放射性化增强了神经母细胞瘤临床前模型中辐射疗法的抗肿瘤作用。我们希望这些发现能够对神经母细胞瘤儿童更有效和有害治疗。本论文还产生了一种抗CD44V6抗体，该抗体具有在靶向放射性核素治疗中的未来使用，为CD44V6表达癌症（包括神经母细胞瘤）的创新治疗铺平了道路。
Curriculum Vitae Angelina Vaseva，博士
p53癌症和氧化应激的家庭成员。p53家庭成员（p53，p63和p73）是转录因子，在疾病和正常发育中具有许多重要功能。p53毫无疑问地称为主肿瘤抑制剂，并且通过转录依赖性和非依赖性功能，细胞应激反应的重要介体。其他两个家庭成员p63和p73扮演着更多的核心发展角色。我的研究前研究涉及3个与P53相关的主要项目。第一个项目发现了p53在缺血 - 重新灌注脑损伤和坏死细胞死亡的调节过程中的重要转录非依赖性功能。第二个项目确定了实体瘤中p53重新激活化合物Nutlin和Hsp90抑制剂17AAG之间的合成致死相互作用。第三个项目表明，在用小分子nutlin重新激活p53期间，线粒体p53功能的重要作用。i还为一个项目做出了贡献，该项目描述了将p53靶向线粒体的治疗潜力，证明腺病毒递送到线粒体靶向p53诱导的肿瘤细胞中的细胞死亡。最后，通过证明p73的遗传消融抑制了神经干细胞自我更新，我为一个描述p73在维持神经干细胞和神经发生中的重要作用做出了贡献。
抑制酪蛋白激酶2诱导酪氨酸激酶抑制剂抗性慢性骨髓性白血病细胞
慢性骨髓性白血病（CML）是一种以BCR-ABL癌基因为特征的髓增生性疾病。尽管用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了高度治疗，但约有30％的患者对该治疗产生了抵抗力。要改善外部，需要确定新的治疗目标。在这里，我们探索了酪蛋白激酶2（CK2），作为CML治疗的潜在靶标。以前，我们在未反应tkis imatinib和dasatinib的患者中检测到Hsp90β丝氨酸226的磷酸化增加。该位点被CK2磷酸化，这也与CML对伊马替尼的抗性有关。在目前的工作中，我们建立了六个新型的伊马替尼和dasatinib-耐药的CML细胞系，所有这些细胞系都增加了CK2激活。A CK2抑制剂CX-4945，诱导亲本和抗性细胞系中CML细胞的细胞死亡。在某些情况下，CK2抑制也增强了TKI对细胞代谢活性的影响。在健康供体的正常单核血细胞和BCR-ABL负HL60细胞系中未观察到CK2抑制作用。我们的数据表明，即使在具有不同机制的TKI机制的细胞中，CK2激酶也支持CML细胞的生存能力，因此代表了潜在的治疗靶标。
心脏纤维化抑制剂 CTPR390 可防止工程化人体结缔组织 2 胶原蛋白和成纤维细胞的结构和形态变化 3
心脏纤维化是心力衰竭的一个主要特征，目前尚无有效的治疗方法。40 使用三维人体模型和尖端生物技术来评估新 41 疗法提供了重大进展。CTPR390 是一种针对 Hsp90 的实验性抗纤维化抑制剂 42，已在动物模型中取得成功，但在人类 43 心脏模型中仍未得到探索。本研究评估了用 CTPR390 处理的心脏三维工程结缔组织 44 (ECT) 模型，重点关注细胞外基质和 45 成纤维细胞的变化。结果表明，CTPR390 可防止 TGFβ1 激活的 46 ECT 中的结构变化，保留组织周长、胶原纤维排列，同时降低 47 结构化区域的百分比和胶原结构化程度。此外，该治疗减少了张力下拉长成纤维细胞的细胞 48 面积，而没有张力的内部圆形细胞 49 则没有发生变化。成纤维细胞向张力区域的募集减少，显示出与对照 ECT 相似的 50 生物力学行为。这种治疗还降低了关键促纤维化标志物的基因和 51 蛋白质表达。首次采用先进的生物技术 52 检测施用 53 CTPR390 后组织纤维化减少的详细结构，代表了心脏 54 纤维化治疗临床应用的重大进步。 55
Ancistrocladinium A诱导蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤细胞的凋亡：一种有希望的治疗剂
摘要：N，C耦合的萘二喹啉生物碱Ancistrocladinium a属于具有有效抗体活性的新型天然产物。然而，尚未探索其对肿瘤细胞的影响。我们证明了多发性骨髓瘤（MM）中Ancistrocladinium a的抗肿瘤活性，这是一种无法治愈的血液癌，代表了适应蛋白毒性应激的模型疾病。生存能力测定显示，Ancistrocladinium a在MM细胞系中具有有效的凋亡诱导作用，包括具有蛋白酶体抑制剂（PI）耐药性和原代MM细胞的细胞系，但在非电气细胞中却没有。与PI CAR纤维纤维或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Panobinostat的伴随治疗强烈增强了Ancistrocladinium a诱导的细胞凋亡。质谱法具有生物素化的Ancistrocladinium a揭示了与RNA-剪接相关蛋白的显着富集。影响与RNA相关的RNA相关途径包括参与蛋白毒性应激反应的基因，例如PSMB5相关基因和热休克蛋白HSP90和HSP70。此外，我们发现了ATF4和ATM/H2AX途径的强烈诱导，在蛋白毒性和氧化应激之后，这两者都与综合细胞反应有关。综上所述，我们的数据表明，Ancistrocladinium a靶向MM中的细胞应激调节，并改善对PIS或克服PI耐药性的治疗反应，因此可能代表有希望的潜在治疗剂。
溶剂诱导蛋白质沉淀用于蛋白质组学规模的药物靶标发现
摘要：高通量药物发现高度依赖于可用的靶标，以加速候选药物的筛选过程。传统的化学蛋白质组学方法用于筛选药物靶标，通常需要固定/修饰药物分子以拉下相互作用的蛋白质。最近，基于能量学的蛋白质组学方法提供了一种研究药物 - 蛋白质相互作用的替代方法，即直接使用复杂的细胞裂解物，而无需对药物进行任何修饰。在本研究中，我们开发了一种新的基于能量学的蛋白质组学策略，即溶剂诱导蛋白质沉淀 (SIP) 方法，通过使用定量蛋白质组学来分析药物与其靶蛋白的相互作用。该方法适用于任何使用丙酮、乙醇和乙酸等常见化学试剂的实验室。SIP 方法能够识别细胞裂解物中众所周知的甲氨蝶呤、SNS-032 和星形孢菌素的泛激酶抑制剂的蛋白质靶标。我们进一步应用此方法发现格尔德霉素的靶标。成功鉴定了 HSP90 家族的三个已知蛋白质靶标，并首次鉴定了包括 NADH 脱氢酶亚基 NDUFV1 和 NDUFAB1 在内的几个潜在靶标，并使用蛋白质印迹法验证了 NDUFV1。此外，此方法能够评估药物 - 靶标相互作用的亲和力。这些数据共同证明我们的方法为药物靶标发现提供了一个强大的平台。
Survivin 的预后和临床病理学意义...
Survivin 属于凋亡抑制蛋白 (IAP) 家族，由杆状病毒凋亡抑制重复序列基因（含 BIRC5）编码。它优先在具有细胞信号级联功能复杂性的癌症中表达，例如细胞外信号调节激酶 (ERK)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、热休克蛋白 90 (HSP90)、表皮生长因子受体 (EGFR)、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)、信号转导和转录激活因子 (STAT)、缺氧诱导因子-1 α (HIF-1 α)、血管内皮生长因子 (VEGF) 等。Survivin 在细胞分裂和细胞死亡中发挥作用，这些特性吸引了大量研究来揭示其在癌症中的治疗和预后意义。 Survivin 在子宫内膜癌 (EC) 和卵巢癌 (OC) 中具有促肿瘤作用，其在子宫内膜癌中的上调与较差的总生存率 (OS) 有关。虽然 Survivin 蛋白在 OC 中大量表达，但在正常卵巢组织或良性卵巢肿瘤中几乎检测不到。Survivin 表达也是宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和高危人乳头瘤病毒的标志物，也是宫颈癌 (UCC) 病毒清除和预后的预测指标。此外，核 Survivin 表达在正常外阴鳞状上皮中非常低，在外阴浸润性鳞状细胞癌 (ISCC) 中增加并变得丰富，从而对外阴致癌作用中的细胞凋亡产生抗性。在这篇综述中，我们详细讨论了 Survivin 信号对妇科癌症的影响，并对其治疗和诊断潜力、现有研究空白以及未来研究领域提供了见解。