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探索欧洲鳗鱼幼虫（Anguilla anguilla）细菌群落组成和免疫基因表达与首次喂养饮食的关系
欧洲鳗鱼（Anguilla anguilla）是欧洲渔业和水产养殖中具有重要商业价值的物种，在圈养环境中关闭其生命周期的尝试仍处于开拓阶段。该物种的第一个喂养阶段的特点是孵化后 20 至 24 天之间的关键时期（dph），此时期与死亡有关，表明无法挽回。我们推测这个关键时期可能还与幼虫-细菌相互作用和幼虫的免疫状态有关。为了验证这一点，从内源喂养结束（9 dph）到 28 dph，对三种实验性首次喂养饮食（饮食 1、饮食 2 和饮食 3）的反应，探索了孵化场生产的幼虫的细菌群落组成以及免疫和应激相关基因的表达。还跟踪了水中细菌群落组成的变化。结果表明，幼虫应激/修复机制在此关键时期被激活，以 hsp90 基因表达上调为标志，与所喂食的食物无关。同时，在所有食物组中都观察到向潜在有害幼虫细菌群落的转变。此时，观察到幼虫细菌群落的均匀性显著降低，并且属于潜在有害细菌属的几种扩增子序列变体更加丰富。这表明有害的幼虫-细菌相互作用可能与观察到的死亡率有关。在关键期之后，喂食食物 3 的幼虫的存活率最高。有趣的是，编码病原体识别受体 TLR18 和补体成分 C1QC 的基因在该组中上调，可能表明免疫能力更高，有助于更成功地处理在 22 日龄时主导幼虫细菌群落的有害细菌，最终导致与其他两组相比更好的存活率。
通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
高温应激后对生长性能和免疫力的影响
为了研究高温刺激对一段时间后单胞菌幼虫的影响的影响，在不同温度下建立了五个实验组。然后，在高温应力下的蛋白唱片在30°C下喂70天。在那之后，计算和分析了蛋白盲菌的生长指数。在生长指数方面，高温应力对almus的FCR，FBW，WGR和SGR具有显着影响（p <0.05）。被温度刺激后SR增加（p <0.1）。研究表明，在实验组中的温度升高和38°C的温度升高会损害阿不木菌的肝细胞，消化酶的活性在同一趋势中发生了变化，在32°C组中达到了最高点，然后在38°C组中降低了33°C的AMS活性。肝脏中抗氧化酶的活性在34°C下达到最高，这与30°C下的活性显着不同（P <0.05）。此外，实验组中TLR1，C3，TNF-α和其他基因的表达水平增加，达到34°C时达到最高点，IL-1β基因的表达水平在32°C下达到了最高点，这与30°C（p <0.05）大不相同。然而，在实验组中，IRAK3基因的表达水平降低，并在34°C时达到其最低点（P <0.05）。Hsp90α基因的表达水平随着最高温度刺激而增加，并在38°C下达到其最高点（P <0.05）。在实验组的肠道微生物的α多样性指数中，34°C组中观察到的物种，香农和ChAO1指数最高（p <0.05），β多样性分析表明，在高温刺激后，实验组的肠道微生物群落分离出来。在门水平上，三个主导地位是proteus，firmicutes和bacteroides。细菌和大环球体的丰度在属水平上增加，但是颤音和气压量的丰度降低。总结，适当的高温应力可以增强阿不属的染色杆的免疫力和适应性。这些结果表明，32°C –34°C的高温刺激对阿不木菌的工业培养物有益。
靶向 HDAC6 的双分子通过肺癌细胞上的 MHC-II 上调导致肿瘤内 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞募集
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法，但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌，改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中，我们发现一种叫做 QAPHA（(E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺）的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里，我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制，我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型（TC-1 肿瘤细胞），我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中，我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6，从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是，即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下，QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退，从而建立持久的抗癌免疫反应。此外，QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润，表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是，我们的研究结果还表明，QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达，从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后，我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说，我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些
出版物列表 - csaba adori
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