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探索亨廷顿氏病表型预测的机器学习方法
亨廷顿氏病（HD）是一种遗传神经退行性疾病，其首次症状可以出现在寿命的不同点。重要的是，疾病的年龄与与疾病有关的突变长度密切相关，该突变的长度是Hungtingtin基因（HTT）中的CAG三肽扩张[3，4]。发病年龄（AO）的基因检测和临床预测都取决于这种扩张的长度。尽管如此，这并不是一个完美的预测因子，因为特定CAG重复长度的AO的标准偏差很大，特别是用于短膨胀（图1）。膨胀长度占AO变异性的40-70％，而其余方差显示出高度的遗传力[8，11]。在过去的二十年中已经进行了大型遗传研究，并且在寻找疾病发作过程中涉及的AO，基因或遗传因素的遗传修饰剂时仍在进行中，这是通过加速或延迟运动的出现而进行的。
CSF中的 NFL浓度是衰老和亨廷顿氏病神经退行性率的定量标记：基于半机械模型的分析 自动化核图分析，用于早期检测遗传和神经退行性疾病：一种混合机器学习方法 社论：海拔梯度的土壤微生物 用延迟差分分析解码想象的语音 线粒体展开的蛋白质反应（UPRMT） 免疫的概述和单臂荟萃分析 - trail及其心脏疾病的受体
脑脊液（CSF）和血浆中神经素制轻链（NFL）的浓度已成为许多神经退行性疾病的关键生物标志物，包括亨廷顿氏病（HD）。然而，CSF中NFL浓度的动力学与神经变性（全脑萎缩）的时间顺序之间的关系尚未以定量和机械的方式描述。在这里，我们提出了一种新型的半机械模型，该模型假定进入CSF的NFL量对应于受损神经元释放的NFL量，其退化导致大脑体积的减少。在数学术语中，该模型以脑组织的NFL浓度，整个大脑体积的变化率和CSF流量率表示了CSF的NFL浓度。为了测试我们的模型，我们使用了非线性混合效应方法来分析HD-CSF研究的NFL和大脑量数据，这是对具有前命中率HD，明显HD和健康对照的个体的24个月前瞻性研究。从MRI获得的整个大脑体积的时间顺序以二阶多项式在经验上表示，从中计算出其变化速率。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。 通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。 此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。 讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。我们模型与NFL和脑量数据的一致性表明，CSF中的NFL浓度反映了神经变性的速率而不是范围，而NFL浓度随时间的增加是衡量与老化和HD相关的神经变性速率加速的量度。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。
重金属与神经元和肠道微生物群的相互作用
摘要：亨廷顿氏病（HD）是一种罕见但进行性和毁灭性神经退行性疾病，其特征是非自愿运动，认知能力下降，执行功能障碍以及诸如焦虑和抑郁之类的神经精神疾病。它遵循常染色体显性遗传模式。因此，有一个患有突变的亨廷顿（MHTT）基因的父母的孩子有50％的机会患上这种疾病。由于HTT蛋白参与了许多关键细胞过程，包括神经发生，脑发育，能量代谢，转录调节，突触活性，囊泡传递，细胞信号传导和自噬，其异常聚集物导致许多细胞途径和神经延展的扰动。必需的重金属在低浓度下至关重要。但是，在较高浓度下，它们可以通过破坏神经神经神经神经胶质的通信和/或引起营养不良（肠道菌群中的扰动，GM）来加剧HD，这两种都会导致神经蛋白流经肿瘤和进一步的神经变性。在这里，我们详细讨论了铁，锰和铜与神经胶质 - 神经元通信和通用汽车的相互作用，并指出了这些知识如何为新一代HD中新一代疾病改良疗法的发展铺平道路。
给编辑的信
一种神经退行性疾病，导致运动不足，认知能力下降和精神病问题，亨廷顿氏病（HD）令人衰弱，最终是致命的。全球每100,000人中约有5至10人受到影响，并且症状通常在30至50岁之间显示（Pringsheim等，2012）。Huntingtin（HTT）基因中的遗传突变导致Huntingtin蛋白中异常长的聚谷氨酰胺链，这是HD的原因。该突变通过干扰神经元的生存和功能，尤其是在皮质和纹状体等区域，从而导致进行性脑细胞丧失和损伤。当前对HD的治疗主要控制症状，而不是减少疾病的病程，尽管进行了大量研究工作。缺乏可以改变疾病的治疗方法，强调如何迫切需要应对其基本原因的新策略。氧化应激和线粒体功能障碍是HD的主要因素，它会导致神经元能量缺陷，并最终导致细胞死亡（Gu等，1996）。通过干扰线粒体功能，突变的亨廷顿蛋白（MHTT）会增加危险的活性氧（ROS）并引发细胞死亡。
接种新冠疫苗的知情同意书
4. 我接种 Covid-19 疫苗是为了预防感染冠状病毒（导致 Covid-19 的病毒）。但是，即使我没有接种 Covid-19 疫苗，我也可能不会感染或出现症状，也不会传播病毒。大多数感染 COVID-19 的人会出现轻度至中度的呼吸道疾病，无需特殊治疗即可康复。有些人病情严重甚至死亡。患有心脏病、肺病和糖尿病等慢性疾病的人似乎更容易感染 Covid-19。5. 疫苗可能需要两剂或更多剂才能有效。因此，如果我希望疫苗有效，我同意 (i) 如果制造商或我的医疗保健提供者允许并且根据我的具体情况（例如免疫功能低下），我将回来接种额外剂量，包括加强剂量，(ii) 如果我在之前剂量后遇到任何问题，我将在接种额外剂量之前告知 CentraState，以及 (iii) 本知情同意书适用于 CentraState 为我接种的所有剂量的 COVID-19 疫苗。通过签署此知情同意书，我证明，据我所知和所信，根据我的疫苗接种史、公共卫生指导（htt ps://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/immunocompromised-patients.html）和健康状况（例如免疫功能低下），我有资格接种额外剂量的 COVID-19 疫苗。
大麻（CBNR）影响NSC-34细胞系中与细胞骨架和离子通道相关的突触基因：转录学研究
摘要：大麻素在认知和运动障碍的治疗方法中引起了人们的关注，这是神经系统疾病的特征。迄今为止，已经从大麻sativa中提取了100多种植物大麻含量，其中一些已显示出神经保护性能以及影响突触传播的能力。在这项研究中，我们研究了鲜为人知的植物大麻素，大麻诺（CBNR）对神经元生理学的影响。使用NSC-34运动神经元细胞系和下一代测序分析，我们发现CBNR影响与突触组织和专业化相关的CBNR突触基因，包括与细胞骨架和离子通道有关的基因。特别是钙，钠和钾通道亚基（Cacna1b，cacna1c，cacnb1，grin1，scn8a，kcnc1，kcnj9），以及与NMDAR相关的基因（AGAP3，Syngap1）和CABP1，CABP1，CABKP1，CABKVV）细胞骨架和细胞骨架相关基因（ACTN2，INA，TRIO，MARCKS，MARCKS，MARCKS，BSN，RTN4，DGKZ，HTT）。这些发现突出了CBNR在调节突触发生和突触传播中所起的重要作用，这表明需要进一步研究来评估CBNR在治疗许多神经疾病中表征运动障碍的突触功能障碍中的神经保护作用。
一种新型的HDAC6抑制剂CKD-504可有效治疗亨廷顿氏病的临床前模型
亨廷顿氏病（HD）是一种神经退行性疾病，其发病机理是由亨廷顿蛋白基因氨基末端的多谷氨酰胺扩张引起的，导致突变型HTT蛋白的促进。HD的特征是功能性运动功能障碍，认知障碍和神经精神病障碍。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）是一种微管相关的脱乙酰酶，已显示出在HD模型中诱导运输和释放缺失的表型，而HDAC6抑制剂的处理可通过增加HD的抑制作用，从而增加HD的表型，从而通过增加α-α-α-蛋白乙酰化酶的繁殖水平来增强HD的水平。 （MHTT）聚集体，建议HDAC6抑制剂作为HD强奸剂。在这项研究中，我们采用了体外神经干细胞（NSC）模型和HD的体内YAC128转基因（TG）小鼠模型来测试由Chong Kun Dang开发的新型HDAC6选择性抑制剂CKD-504（CKD Pharmaceu-tical Corp.，Korea）。我们发现，CKD-504小管蛋白乙酰化，微管稳定，轴突转运以及在体外突变亨廷汀蛋白的减少。在体内研究中，我们观察到CKD-504改善了亨廷顿氏病的病理：缓解行为缺陷，轴突运输的增加和神经元的数量，恢复的突触性功能（CS）电路中的突触功能，MHTT的积累，炎症，炎症，tau Hyperphosphospation and yac ifflosphosphoration in yac incy in yac inac inacy in yacy inacy in yacy incy incy in yac incy inace incy in y y ac yace incy incy in y y ac py y y ac py hyace yac yac128 tg incy incy incy incy complatizon Incormation。这些新型结果将CKD-504作为HD的潜在治疗策略。[BMB报告2023; 56（3）：178-183]
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
年中经济和财政前景
AFDB非洲发展银行社会保护银行CBS中央银行od seychelles cif成本，保险和运费CPI CPI消费者价格指数指数CSRT CSRT CSRT COSRT企业责任DAA存款拍卖安排DBS开发银行Seechelles eff Eff Eff Eff Eff Effended Funded Funding Funding Funding Fundials ESL ESL ESLAINCE ESL ESLAINY DICKATION INVICAL INTERNATINA Immoveable Property tax LMG Locally Manufactured Goods MDA Ministries, Departments & Agencies MFAD Macroeconomic Forecasting & Analysis Division MoFNPT Ministry of Finance National Planning & Trade MPR Monetary Policy Rate MRR Minimum Reserve Requirement NBS National Bureau of Statistics NDS National Development Strategy OPEC Organisation of the Petroleum Exporting Countries OT Other Tax PSIP Public Sector Investment Program PUC Public Utilities Corporation RST Resilience & Sustainability Trust SBC Seychelles Broadcasting Corporation SCF Standing Credit Facility SDF Standing Deposit Facility SFRSA Seychelles Fire & Rescue Services Agency SLTA Seychelles Land Transport Agency SPTC Seychelles Public Transport Corporation SRC Seychelles Revenue Commission T-bill Treasury Bill T-bond Treasury Bond TMS Tax Management System TMT Tourism Marketing Tax VAT Value Added Tax WEO World Economic Outlook WTO世界贸易组织
B-2A 协定标准条款
第 1 条 定义 本协议中使用下列术语或代替这些术语的代词时，其意图和含义应解释如下： A. DCM：阿拉巴马州建筑管理部门的技术人员。 B. 预算或项目预算：业主可用并分配给第 8 条所定义的工程成本的金额。协议中应说明预算是固定的还是待建筑师完成设计和成本估算的暂定预算。如果预算是暂定的，则应由建筑师验证，或根据建筑师的估算，由业主和建筑师在项目招标前共同调整。 C. SDE：阿拉巴马州教育部。就本协议而言，SDE 由州立学校建筑师代表。如果项目不涉及完全由当地资助的县或市公立学校项目，则不适用“SDE”。 D. 县市公立学校的建设要求；完全由当地资金资助的项目以及所有计划和规格的提交（最初由 SDE 以 1983 年第 26 号公告的形式发布）：截至协议签署之日，SDE 当前发布的要求可在 SDE 州立学校建筑师网页 htt ps://www.alabamaachieves.org/school-architect/ 上查阅。如果项目不涉及完全由当地资助的县市公立学校项目，则对“1983 年第 26 号公告”或“SDE 对县市公立学校的建设要求”的引用不适用。E. 承包商：承包商是向其提供合同的个人或个人、公司、合伙企业、合资企业、协会、公司、合作社、有限责任公司或其他法律实体。