XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemHbF
β-...
摘要：最近已经大量的注意力致力于涉及血红蛋白（HB）转换的机制，因为以前已经确定，诱导胎儿血红蛋白（HBF）产量的显着量可以降低诸如β-硫代细胞和小心病（Sicklassemia Cellassemia andsassemia andsassemia andsassemia cillassemia and Sicklassemia and Sicklassemia and Sicklesase Cellsassemia and Sicksle Cellsassemia and Sicklesia cyd）的临床病程的显着量。尽管已经实现了使用慢病毒和基因组编辑策略的HBF诱导，但它们会出现局限性。同时，由于对γ-蛋白调节的更好理解，因此已经实现了药理剂用于HBF诱导和鉴定新型HBF诱导策略的进展。在这篇综述中，除了对其他针对其他小说且潜在的治疗性HBF诱导剂的研究外，我们还将提供HBF当前HBF的所有药理诱导剂的更新。
与血红蛋白病相关的 C2H2 锌指转录因子
在人类中，β-珠蛋白的特异性畸变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血，而这些疾病的症状可以通过增加胎儿珠蛋白 (HbF) 的表达来改善。最近进行的两次 CRISPR-Cas9 筛选以 ~1500 种带注释的序列特异性 DNA 结合蛋白为中心，在表达成人血红蛋白的人类红系细胞中进行，发现了四组 HbF 基因表达的候选调节因子。它们是 (1) 已知可用于控制 HbF 的核小体重塑和去乙酰化酶 (NuRD) 复合蛋白的成员；(2) 七种 C2H2 锌指 (ZF) 蛋白，其中一些 (ZBTB7A 和 BCL11A) 已知可直接沉默成人人类红系细胞中的胎儿 γ-珠蛋白基因；(3) 一些其他不同结构类别的转录因子，它们可能间接影响 HbF 基因表达； （4）DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 维持 DNA 甲基化标记，这些标记将 MBD2 相关的 NuRD 复合物吸引到 DNA 上，以及相关的组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化。本文我们简要讨论了这些调节剂（特别是 C2H2 ZF）在诱导 HbF 表达以治疗 β 血红蛋白疾病方面的作用，以及开发安全有效的小分子疗法以调节这种高度保守的血红蛋白转换的最新进展。
定期使用 Clustered
β 血红蛋白病，如镰状细胞病 (SCD) 和 β 地中海贫血，其特征是血红蛋白亚基 β 基因 (HBB) 的不同突变。这些疾病的表型表现和严重程度各不相同，更严重的表现会导致输血依赖以及感染和铁过载等相关并发症。β 血红蛋白病症状在出生后迅速恶化，因为胎儿血红蛋白 (HbF) 水平开始下降。为了扭转这种下降趋势，目前的治疗计划通常涉及使用羟基脲等药物来提高 HbF 的表达水平。然而，这些治疗只能产生短暂的效果，必须持续使用。基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9（成簇的规律间隔的短回文重复序列 - CRISPR 相关蛋白），提供了创造新疗法的机会，这些疗法可以提高 HbF 表达并可能产生永久性影响。已确定两个基因靶点可显著增加 HbF 蛋白表达，即 B 细胞淋巴瘤/白血病 11A 基因 (BCL11A) 和γ 珠蛋白基因的启动子区 (HBG1/2)。为了区分 BCL11A 和 HBG1/2 编辑的有效性，我们进行了一项荟萃分析，首先根据搜索词“β-地中海贫血”、“beta-thal”、“镰状细胞病”、“SCD”和“CRISPR”确定了 119 项可纳入的研究。根据排除和纳入标准，我们对 2018 年至 2021 年纳入研究的 8 项经过同行评审的已发表研究进行了分析。森林图是使用 R（版本 4.1.2）生成的。初步比较分析表明，与 BCL11A 相比，HBG1/2 对诱导 HbF 表达的影响显著 (p < 0.01) 更大。
合作是提升地球能力的关键……
Cy-JohnPhos CPhos PPh 2 Cy MePhos CX-POMeCy PPh 3 Cy-DavePhos CX-PCy P( p -FC 6 H 4 ) 3 Ph-DavePhos PCy 3 HBF 4 P( p -OMe-C 6 H 4 ) 3
MiNA Therapeutics 公布了针对铅镰状细胞病的新临床前数据
英国伦敦，2024 年 12 月 7 日——小分子激活 RNA (RNAa) 疗法的先驱 MiNA Therapeutics Limited 今天展示了其用于治疗镰状细胞病的主要 RNA 激活计划的新临床前数据，该计划展示了一流的活性和安全性。在圣地亚哥举行的 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上分享的数据也将在 2024 年 12 月 9 日太平洋标准时间下午 12:30 的海报展示会上重点介绍。MTL-HBG 是一种 RNAa 药物，旨在增加γ 珠蛋白基因 (HBG) 的转录，使镰状细胞病患者能够产生更高水平的胎儿血红蛋白 (HbF)。HbF 是一种补偿性血红蛋白，当诱导到足够的水平时，可保护镰状细胞病患者免受一系列症状的影响，包括复发性血管闭塞性危象和进行性器官损伤。 MiNA Therapeutics 首席执行官 Robert Habib 表示：“临床前数据表明 MTL-HBG 是治疗镰状细胞病的有希望的候选药物。MTL-HBG 安全诱导的胎儿血红蛋白水平强调了无需基因编辑即可预防严重症状的潜力。”“我们对这一令人信服的证据感到兴奋，这有力地支持将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。” MTL-HBG 可在体内给药，无需有害的预处理或复杂的细胞工程。MTL-HBG 包含 RNAa 有效载荷，它直接靶向 HBG 基因并封装在 NOV340 脂质体中。之前在 NOV340 脂质体中配制的 RNAa 药物已证明在非人类灵长类动物骨髓中生物分布到超过 60% 的红系祖细胞，并在临床试验中显示出初步的安全性和活性。 MiNA 预计将在 2025 年将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。海报题为“通过脂质体递送小激活 RNA 介导的 HBG 诱导用于镰状细胞病和β-地中海贫血的体内治疗”，重点介绍了 MTL-HBG 如何将人类骨髓组织来源的红系祖细胞中的 HbF 诱导为总血红蛋白 (% HbF) 的 3.6 倍。MTL-HBG 诱导的 HbF 水平超过 20%，这一阈值被广泛认为可以保护镰状细胞病患者免受血管闭塞危机的影响。红系祖细胞中的活性被证明是持久的、全细胞的和高度特异性的。MTL-HBG 在非人类灵长类动物中的体内递送已得到证实，证据是含有 HbF 的红细胞 (F 细胞) 的增加。在行业标准模型模拟中，每月服用 MTL-HBG 可使镰状细胞患者 HbF 达到 20%-30%。MTL-HBG 是 MiNA 基因医学产品组合中出现的首个候选药物。海报展示可在 MiNA 网站上找到：www.minatx.com。关于 MiNA Therapeutics MiNA Therapeutics 是小分子激活 RNA 疗法领域的领导者。利用基因激活的先天机制，小分子激活RNA疗法是一种革命性的新药物，可以恢复患者细胞的正常功能。我们正在推进一项
战略报告-2023.pdf
我们专注于领导行业的客户服务，质量和可持续性，这是通过在连续第14年获得HBF 5星级评级，在我们的网站经理中获得96名NHBC自豪感，并通过与CDP气候变化的团队一起获得领导才能，全球少于300家公司中的少数公司。行业对气候变化的贡献使我们必须不断审查和挑战我们的运作方式以及我们业务的环境和社会影响。我很高兴加入了一个拥有成功历史的小组，并且明确地关注了其在发展未来可持续房屋中的领导作用。（有关HBF客户满意度调查的更多信息，请参见第30页，有关“自豪奖”奖，请参见第33页，有关可持续性方法，请参见第40至49页。）
β-血红蛋白病：基于基因组编辑的治疗策略的测试台
血红蛋白是一种由两个α和两个β链组成的四聚体蛋白，每个蛋白包含一个可逆地结合氧的血红素基团。为满足生长生物体的需求，血红蛋白变化的组成稳定地保持了1：1比例的α-样链和β-样链的平衡产生。成人血红蛋白（HBA）由两个α和两个β亚基（α2β2四聚体）组成，而胎儿血红蛋白（HBF）由两个γ和两个α亚基（α22γ2四型四室）组成。β-珠蛋白产生中的定性或定量缺陷引起两个最常见的单基因疾病：β-丘脑中性贫血和镰状细胞病。这些疾病的高频和造血干细胞的相对可及性使它们成为基于基因组编辑的治疗干预措施的理想候选者。这些策略朝两个方向移动：纠正引起疾病的突变和成人细胞中HBF表达的重新激活，以尝试重现遗传性胎儿血红蛋白（HPFH）天然突变的作用，从而减轻了β-血红蛋白毒素的严重性。两种研究线都取决于迄今为止获得的知识，这些知识是控制了发育过程中球蛋白基因差异表达的调节机制。
Casgevy
背景 Casgevy (exagamglogene autotemcel) 是一种细胞基因疗法，由自体 CD34 + 造血干细胞 (HSC) 组成，通过 CRISPR/Cas9 技术在 BCL11A 基因的红细胞特异性增强子区域进行编辑，以降低红细胞系细胞中的 BCL11A 表达，从而增加胎儿血红蛋白 (HbF) 蛋白质的产生。Casgevy 由患者自身的 HSC 制备而成，这些 HSC 是通过血液分离程序获得的。自体细胞富含 CD34 + 细胞，然后通过电穿孔引入 CRISPR/Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物进行体外基因组编辑。RNP 复合物中包含的向导 RNA 使 CRISPR/Cas9 能够在 BCL11A 基因的红细胞特异性增强子区域的关键转录因子结合位点 (GATA1) 处精确地断裂 DNA 双链。编辑的结果是，GATA1 结合被破坏，BCL11A 表达降低。这种减少反过来导致伽马珠蛋白表达增加和下游胎儿血红蛋白形成 (1)。Casgevy 输注后，编辑后的 CD34 + 细胞植入骨髓并分化为 BCL11A 表达降低的红细胞谱系细胞。BCL11A 表达降低导致红细胞中 γ 珠蛋白表达和 HbF 蛋白产生增加。在患有严重镰状细胞病的患者中，HbF 表达可降低细胞内血红蛋白 S (HbS) 浓度，防止红细胞镰状化并解决疾病的根本原因，从而消除血管闭塞性危象 (VOC)。在患有输血依赖性 β-地中海贫血的患者中，γ-珠蛋白的产生可改善 α-珠蛋白与非 α-珠蛋白的不平衡，从而减少无效红细胞生成和溶血并增加总血红蛋白
糖尿病诊断的护理标准：HbA1c
$ - 没有特定的方法数据，可以预期，HBF水平超过10-15％的水平会干扰免疫测定和硼酸盐亲和力。↑ - 干扰会导致更高的结果。*文献表3中的数据相互矛盾：测量HBA1C和影响干扰的最常用技术[124]。