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NF2突变在11种不同癌症发展中的作用 开发兔人胶质母细胞瘤模型用于测试新型干细胞疗法的动脉内输注（ESIA） 对YAP/TAZ-TEAZ介导的基因调节和癌症生物学过程的新见解 DNA聚合酶θ保护基因组 强大的质量基础设施是安全有效地传递免疫效应细胞的关键：事实调查如何帮助 DigitalCommons@TMC-德克萨斯医学中心 免疫检查点抑制剂治疗时代的毒性 miR-146a通过靶向免疫抑制性嗜中性粒细胞并增强CD8+ T细胞浸润
简单摘要：在这项研究中，我们试图了解NF2基因突变在零星癌症的癌发生中的作用。NF2基因突变在几种中枢神经系统肿瘤，固体器官肿瘤和皮肤癌中注意到。我们对NF2基因突变受累的11种不同癌症进行了文献综述，总结了被NF2突变影响的关联程度和特定的生物学途径。我们合成了几个肿瘤领域的研究，以巩固我们对癌症发展中NF2基因突变的了解。河马信号通路是一种生物学途径，与本综述中研究的11种NF2突变的癌症中的八种有关。尽管NF2突变与河马信号通路有已知的相互作用，但该界面的具体细节仍然是进一步研究的主题。
直接抑制 TEAD 可抑制 NF2 中的癌变生长
作为 Hippo 信号通路的核心致瘤下游效应物，YAP/TAZ 和 TEAD 转录因子家族代表了癌症研究中药物发现工作的有吸引力的目标。在胸膜间皮瘤的背景下尤其如此，其中有许多最近的临床前发展和临床试验评估了 TEAD 抑制剂的疗效。抑制剂的范围显示出巨大的前景，但迄今为止对其性能的比较有限。在这里，我们开发了一个高内容管道，可以对目前开发的 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂进行比较分析。我们利用同源细胞模型，使我们能够检查抑制剂的特异性。我们确定了 Hippo 通路转录模块的遗传补偿，这对治疗靶向有影响，并实施细胞绘画以开发详细的形态分析管道，从而可以进一步表征、量化和分析脱靶效应。我们的管道是可扩展的，使我们能够在临床相关细胞模型中建立癌症相关检测中的特异性和比较效力。
RASSF1A 肿瘤抑制因子 - UCD 研究资料库
摘要：RASSF1A 肿瘤抑制因子是一种参与细胞信号传导的再生蛋白。越来越多的证据表明，这种蛋白质位于复杂信号网络的交叉点，该网络包括细胞稳态的关键调节器，例如 Ras、MST2/Hippo、p53 和死亡受体通路。RASSF1A 表达的丧失是实体肿瘤中最常见的事件之一，通常是由 DNA 甲基化导致的基因沉默引起的。因此，重新表达 RASSF1A 或针对其复杂信号网络的影响模块进行治疗是治疗多种肿瘤类型的一种有希望的途径。在这里，我们回顾了 RASSF1A 信号网络的主要模块以及网络失调对不同癌症类型的影响的证据。具体来说，我们总结了介导 RASSF1A 启动子甲基化的表观遗传机制以及 Hippo 和 RAF1 信号模块。最后，我们讨论了重建 RASSF1A 功能的不同策略，以及如何通过多靶向途径方法选择此网络中的可用药节点来开发新的癌症治疗方法。
肺部，头颈和膀胱癌中癌干细胞的治疗靶向
摘要：对癌症治疗的抵抗仍然是治疗各种固体恶性肿瘤患者的重要障碍。暴露于当前的化学治疗剂和靶向剂时，总是会导致耐药性，预示着对新型药物的需求。癌症干细胞（CSC） - 具有用于自我更新和多轮的能力的肿瘤细胞的亚群，证明了一系列治疗性抗性细胞。CSC通常与人体的干细胞种群共享物理和分子特征。在治疗性抗性肿瘤中有选择性地靶向CSC仍然具有挑战性。CSC的产生和诱导治疗性抗性可以归因于几种失调的临界生长调节信号传导途径，例如Wnt/β-catenin，Notch，Hippo，Hippo和Hedgehog。超出生长调节途径，CSC还改变了肿瘤微环境并抵抗内源性免疫攻击。因此，CSC可以干扰从恶性转化到转移到肿瘤复发的每一个阶段。对针对CSC作用的新型靶向剂进行了彻底的综述，对于在固有和获得性抗性的情况下推进癌症治疗是至关重要的。
针对胆管癌中的癌症干细胞（综述）
摘要。胆管癌的发病率在过去 50 年中稳步上升，但由于该疾病对非手术治疗干预具有很强的抵抗力，因此存活率仍然很低。胆管癌中表达癌症干细胞标志物，表明它们在该疾病的生理学中起着重要作用。癌症干细胞通常与肿瘤复发和对多种治疗策略的获得性耐药性有关，包括化疗、放疗和免疫检查点抑制剂。根除癌症干细胞的新型靶向疗法可能有助于克服胆管癌的治疗耐药性并降低复发率。先前已记录了几种信号通路来调节癌症干细胞的发展和存活，包括 Notch、janus 激酶/STAT、Hippo/yes 相关蛋白 1 (YAP1)、Wnt 和 Hedgehog 信号。尽管已经开发出针对这些通路的药物，但临床试验中仅报告了适度的效果。 Hippo/YAP1 信号通路因参与上皮间质转化、细胞粘附、器官形成和肿瘤发生而成为癌症干细胞研究领域的前沿。本文回顾了胆管癌癌症干细胞研究的最新发现，并讨论了该疾病中癌症干细胞的潜在治疗靶向性。
2022; 18(11): 4497-4512。doi: 10.7150/ijbs.73428 研究论文 烟雾诱导的 SAV1 基因启动子高甲基化破坏 YAP 负反馈和 P
YAP (基因符号YAP1) 作为一种潜在的致癌蛋白，与多种肿瘤的恶性程度呈正相关。然而，在多种正常组织细胞中单独过表达YAP并不能诱导肿瘤形成，其潜在机制尚不清楚。本文表明，YAP激活直接诱导其负调节因子SAV1的转录构成负反馈回路，该回路在维持肺上皮细胞稳态中起着至关重要的作用，在非小细胞肺癌（NSCLC）中失调。值得注意的是，吸烟促进SAV1启动子区域的高甲基化，通过失活Hippo通路破坏YAP负反馈。此外，外源性过表达SAV1可以充当运输蛋白，激活Hippo信号并同时抑制WNT通路以减少癌细胞生长。此外，利用肺癌类器官，我们发现慢病毒介导的 SAV1 基因转移联合甲基化抑制剂和 YAP-TEAD 抑制剂是肺癌患者（尤其是吸烟人群）的潜在可行临床用药方案。因此，这种 SAV1 介导的反馈回路提供了一种有效的机制来建立 YAP 调控的稳健性和稳态，并可作为吸烟 NSCLC 人群基因治疗的潜在靶点。
2024-2025秋冬活动指南 - Neenah市
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Barb Miller，Otimo海关经纪人和关税的所有者...
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YAP/TAZ-TEAD 抑制剂的进展：专利综述（...
简介：Hippo 通路为癌症治疗带来了新机遇。已证实 Yes 相关蛋白 (YAP) 或具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 或 TEAD 的转录辅激活因子在癌症中过度表达，并且 YAP 介导对抗癌药物的耐药性。自 2018 年以来，无数文章和专利以及首批进入临床试验第 1 阶段的药物都证明了该通路的潜力。涵盖的领域：本综述仅限于已公开的专利申请，这些专利申请已披露了 YAP/TAZ–TEAD 相互作用的小分子抑制剂。专家意见：YAP/TAZ–TEAD 转录复合物是治疗癌症的一个有希望的靶点。自 2018 年以来，已提交了大约 30 项国际专利（使用的数据库：Sci-finder，查询：TEAD；文件：专利；时间：2017 年至 2022 年 1 月），这些专利披露了 TEAD 转录抑制剂。专利中并不总是描述作用机制，我们可以将药物分为三类：(i) 外部 TEAD 配体；(ii) 棕榈酸口袋的非共价 TEAD 配体；(iii) 结合到棕榈酸口袋的共价 TEAD 配体。临床试验第 1 阶段的第一批分子是非共价 TEAD 配体。选择性 TEAD 配体也已获得专利并发表，选择性可能对个性化医疗具有重要意义。关键词：转录因子 TEAD、Hippo 通路、选择性、癌症、YAP/TAZ、NF2 缺乏症 文章亮点：
tenascin- c-介导的细胞外基质抑制...
抽象目标本研究的目的是确定Tenascin-C（TNC）在肠新骨形成中的作用，并探索潜在的分子机制。方法是从手术期间从强硬性脊柱炎（AS）的患者那里获得的韧带组织样品。建立了胶原蛋白抗体诱导的关节炎和DBA/1模型，以观察诱发的新骨形成。TNC表达。在动物模型中进行了TNC的全身抑制作用或遗传消融。通过原子力显微镜测量细胞外基质（ECM）的机械性能。通过RNA测序分析TNC的下游途径，并在体外和体内通过药理学调节确认。通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）分析TNC的细胞来源，并通过免疫荧光染色确认。结果在韧带和动物模型患者的诱发组织中异常上调TNC。TNC抑制作用显着抑制了诱发新骨形成。 功能分析表明，TNC通过增强内软骨骨化过程中的软骨分化来促进新的骨形成。 机械上，TNC抑制了ECM的粘附力，从而激活了下游河马/与YES相关的蛋白质信号传导，进而增加了软骨基因的表达。 SCRNA-SEQ和免疫荧光染色进一步表明，TNC主要由成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1）+成纤维细胞分泌。TNC抑制作用显着抑制了诱发新骨形成。功能分析表明，TNC通过增强内软骨骨化过程中的软骨分化来促进新的骨形成。机械上，TNC抑制了ECM的粘附力，从而激活了下游河马/与YES相关的蛋白质信号传导，进而增加了软骨基因的表达。SCRNA-SEQ和免疫荧光染色进一步表明，TNC主要由成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1）+成纤维细胞分泌。结论炎症引起的FSP1+成纤维细胞对TNC的异常表达，通过抑制ECM粘附力并激活HIPPO信号传导来促进肠新骨形成。