Huntingtin

突变的亨廷顿病倒核糖体和抑制亨廷顿病细胞模型中的蛋白质合成

亨廷顿蛋白（MHTT）的聚谷氨酰胺扩展引起了亨廷顿疾病（HD）和神经变性，但这些机制尚不清楚。在这里，我们发现MHTT促进核糖体失速并抑制小鼠HD纹状体神经元细胞中的蛋白质合成。MHTT的耗竭可增强蛋白质的合成并增加核糖体转移的速度，而MHTT直接在体外抑制蛋白质合成。fmrp是核糖体失速的已知调节剂，在HD中上调，但其耗竭对HD细胞中蛋白质合成或核糖体停滞的影响没有明显的影响。我们发现核糖体蛋白质和将核糖体与MHTT翻译的相互作用。高分辨率全球核糖体足迹（核糖表）和mRNA-seq表明，核糖体占用率向5'和3'端的核糖体占用率广泛转移，并且在HD细胞中选定的mRNA靶标上的独特单轴暂停。因此，MHTT阻碍了翻译伸长过程中的核糖体易位，这是一种可用于HD疗法的机械缺陷。