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IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标 痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
1。ISSA GC，Dinardo CD。 急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。 血液癌J. 2021; 11（6）：107。 2。 Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。 特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。 am j hematol。 2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。ISSA GC，Dinardo CD。急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。血液癌J.2021; 11（6）：107。2。Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。am j hematol。2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 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表观遗传靶向增强急性髓系白血病
AML 是一种恶性造血祖细胞疾病，治疗效果不理想，尤其是对于不适合进行强化化疗的患者。免疫疗法包括检查点抑制、T 细胞结合抗体构建体和细胞疗法，已显著改善实体瘤和淋巴肿瘤患者的治疗效果。在 AML 中，这些方法的成功率要低得多。讨论的原因是 AML 母细胞的突变负担相对较低，并且难以确定造血祖细胞上未表达的 AML 特异性抗原。另一方面，表观遗传失调是白血病形成的重要驱动因素，非选择性低甲基化剂 (HMA) 是目前非强化治疗的支柱。首次临床试验评估了 HMA 是否可以改善免疫检查点抑制剂的疗效，结果显示，除了抗 CD47 抗体与阿扎胞苷联合使用时对 AML 的疗效显著更高之外，其他抗体的疗效均不理想。将双特异性抗体或细胞治疗与 HMA 联合使用仍在进行临床研究中，疗效数据即将公布。针对特定染色质调节剂的更具选择性的第二代抑制剂已显示出对抗 AML 的良好临床前活性，目前正在临床试验中进行评估。这些通常会导致白血病细胞分化的药物通过共同调节免疫检查点、提供促炎环境和诱导（新）抗原表达，可能使 AML 对免疫治疗敏感。因此，将选择性靶向表观遗传药物与（细胞）免疫疗法相结合是一种避免意外影响和增强疗效的有前途的方法。未来的研究将提供有关这些化合物如何影响特定免疫功能的详细信息，以便转化为临床评估。
AML
Venetoclax Bcl2抑制剂与降压药结合使用，代表了老年AML患者的诱导疗法的基石，不适合强化化学疗法。与其他有针对性的疗法一样，基于Venetoclax的疗法具有先天和获得的抗药性。虽然已经确定了几种抗性机制，但对患者人群的抗药性机制的异质性却很少。在这里，我们利用了AML患者的转录组和EX-VIVO药物反应数据的综合分析来鉴定四个具有不同表型，遗传和药物反应模式的转录不同的抗VEN抗性簇（VR_C1-4）。vr_c1的特征是分化单核细胞和类似CDC的爆炸，PI3K-AKT-MTOR信号轴的转录激活以及能量代谢途径的特征。他们对MTOR和CDK抑制作用表现出敏感性。vr_c2富含NRAS突变，并与HOX表达的独特转录抑制有关。vr_c3的特征是富集TP53突变和细胞毒性T细胞浸润较高。该簇显示了红细胞标记的转录表达，表明肿瘤细胞模仿了红细胞分化，JAK-STAT信号的激活以及对JAK抑制的敏感性，在与Venetoclax协同的一部分中。vr_c4与维内诺克斯敏感的患者共享转录相似性，干扰素信号的过度表达适度。它们也以较高的DNMT3A突变发生率。最后，我们将Venetoclax抗性状态预测到来自一个患者的单个细胞上，该患者在Venetoclax治疗下复发，在肿瘤中捕获多种抗性状态，并在Venetoclax选择下的丰度转移，这表明单个肿瘤可能由模仿多个VR_C组成的细胞组成，这些细胞由多种VR_C组成，这些细胞促成了内聚糖元素的内聚糖元素。综上所述，我们的结果提供了一种评估Venetoclax耐药机制的肿瘤内和肿瘤内异质性的策略，并提供了有关导航BCL2抑制剂治疗失败患者进一步管理的方法的见解。
重新利用的药物可以改善治疗方案
糖皮质激素 (GC) 是针对 T 和 B 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的多药治疗方案的核心组成部分，在缓解诱导期间大量使用，以快速消除白血病母细胞。对 GC 的初始反应可预测对治疗和临床结果的总体反应。在这篇综述中，我们严格分析了有关 GC 对敏感和耐药白血病细胞的影响的现有数据，以揭示 GC 耐药的机制以及这些机制如何决定 ALL 的不良结果。除了与 GC 受体表达减少相关的 GC 耐药外，还有几种其他机制，由不同信号通路的改变引发，导致代谢重编程，糖酵解和氧化磷酸化水平增强，细胞凋亡抗性和多药耐药性。由于所有这些原因，GC 耐药 ALL 对传统化疗方案的敏感性较差。我们提出了一些药理学策略，可以触发替代的细胞内途径来逆转或克服 GC 抗性。具体来说，我们将研究重点放在已经获准用于治疗其他疾病并在实验性临床前模型中显示出抗 ALL 作用的药物上。其中有一些“真正”重新利用的药物，它们在 ALL 中的靶点与其他疾病不同：大麻二酚，靶向线粒体并导致线粒体通透性转变驱动的坏死，他莫昔芬，诱导自噬和细胞死亡，并通过独立于核雌激素受体的机制逆转 GC 抗性（“脱靶效应”），抗生素替加环素，抑制线粒体呼吸，导致能量危机和细胞死亡，以及一些驱虫药。此外，我们还列出了在 ALL 中表现出经典作用机制但尚未用于治疗方案的化合物：BH3 类似物维奈克拉，可抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，低甲基化剂 5-氮杂胞苷，可恢复促凋亡 BIM 的表达，以及针对 PI3K-Akt-mTOR 轴的化合物。因此，可以考虑将这些药物纳入 GC 耐药 ALL 治疗的化疗方案中。
老年急性髓系白血病患者的一线治疗模式和结果：现代人群分析
背景：传统上，常规诱导化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 的主要一线治疗方法；然而，老年人通常不适合接受化疗。最近，出现了几种非常规一线 AML 方案，包括低甲基化药物、BCL-2 抑制剂维奈克拉和靶向疗法，它们可能为老年人提供新的选择。本研究旨在描述现代人群队列中老年 AML 的治疗模式和结果。方法：本研究评估了加州癌症登记处 (2014-2017 年) 首次诊断为 AML 且年龄 ≥ 60 岁且住院治疗相关的患者。多变量回归分析了与一线治疗方案和生存期相关的因素。结果：总共纳入 3068 名患者；36% 接受了以常规化疗为主的一线治疗，42% 接受了非常规治疗，22% 未接受任何治疗。随着时间的推移，使用非常规疗法的患者从 2014 年的 38% 增加到 2017 年的 47% (P < .001)。在多变量分析中，接受治疗的患者年龄小于 80 岁、合并症少于 2 种、在国家癌症研究所指定的癌症中心 (NCI-CC) 接受治疗。与常规化疗相比，非传统疗法与黑人种族/民族、公共健康保险、住院次数减少和住院天数减少有关。在 NCI-CC 接受一线治疗与总体生存率较高有独立相关性。结论：本研究采用基于人群的方法，表明老年人一线 AML 治疗的护理模式正在发生变化，非传统疗法的使用越来越多。相当一部分老年人仍未接受治疗。在人口层面，仍有机会增加老年 AML 患者的治疗机会。癌症 2022；128：139-149。 © 2021 美国癌症协会。
引用Breviglieri CNM，Gouveia RV，Ginani VC，Santos CN，De Oliveira MRS，Batalha ABW，De Alencar GS，Goto EH，Marques JF，Pupim MPV和Seber A（2
小儿急性白血病是资源有限国家的一个重要挑战，在这种情况下，由于财务，后勤和监管限制，可以使用诸如汽车T细胞和免疫疗法等疗法。尽管这种疗法改变了高收入国家的治疗结果，但替代策略对于解决造血干细胞移植（HSCT）在资源有限的地区的造血干细胞移植（HSCT）后的高风险至关重要。在巴西，由于与成本和基础设施相关的挑战，与美国成千上万的CAR T细胞疗法相比，T-Cell疗法的经验仅限于100名患者（1）（1）（2）。tisagenlecleucel（Kymriah®），第一个商用汽车T细胞产品，批准了患有复发或难治性B-cell急性淋巴细胞白血病（B-all）的儿童和年轻人，于2023年在巴西供应。一项全国调查报告说，在用tisagenlecleucel治疗的七个机构中，只有15例儿科患者，其中46％的患者在270天的中位随访后，有46％的儿科患者可实现持久的缓解和B细胞Aplasia（3）。高昂的笨蛋患者可以接受治疗，因此迫切需要更广泛的资金机制或进行研究。巴西卫生监管机构（ANVISA）已实施框架，以确保对先进疗法的安全和监测，从而促进了他们在该国的介绍。Oswaldo Cruz基金会（Fiocruz）致力于通过当地生产（包括汽车T细胞疗法）的当地生产来降低成本，以扩大公共医疗保健系统中的访问。圣保罗大学（USP）RibeirãoPreto在该国开创了T-Cell开发的开发，其本地生产的成本要低得多。最近在骨髓移植期刊上发表的研究中详细介绍了这些努力，证明了这些举措在治疗儿科所有方面的可行性和安全性，并产生有希望的结果（4）。这种举措强调了学术研究和本地生产在应对低收入和中等收入国家（LMIC）的经济挑战方面的重要性。在所有复发后HSCT的CAR-T细胞中，对于预防疾病复发更为重要。已探索了移植后维护，以减轻急性白血病的复发风险。在成人急性髓细胞性白血病（AML）中广泛研究了降压剂（例如，偶氮替丁和德替滨）与Venetoclax结合的，
急性髓系白血病：2021 年治疗和研究展望以及 MD 安德森方法
急性髓系白血病 (AML) 病理生理学的揭示已使该信息迅速转化为临床实践。在 AML 研究缓慢进展了 40 多年之后，美国食品药品监督管理局自 2017 年起已批准了 9 种用于不同 AML 治疗适应症的药物。在本综述中，我们详细介绍了 AML 研究和治疗的进展，并引用了自 2000 年以来英文文献中与 AML 研究和治疗相关的主要出版物。AML 的显著亚群包括急性早幼粒细胞白血病 (APL)、核心结合因子 AML (CBF-AML)、适合强化化疗的年轻患者的 AML 以及年长/不适合治疗的患者（通常在 60-70 岁为年龄截止点）的 AML。我们还考虑每个亚群中的 AML 是原发性还是继发性（与治疗相关，由未经治疗或已治疗的骨髓增生异常综合征或骨髓增生性肿瘤发展而来）。在 APL 中，全反式维甲酸和三氧化二砷治疗可使估计 10 年生存率达到 ≥ 80%。使用氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷和吉妥珠单抗 (GO) 治疗 CBF-AML 可使估计 10 年生存率达到 ≥ 75%。对于年轻/健康患者，“3 + 7”方案（3 天柔红霉素 + 7 天阿糖胞苷）产生的结果不太理想（估计 5 年生存率为 35%；在现实世界中经验更差）；结合高剂量阿糖胞苷、腺苷核苷类似物和 GO 的方案可产生更好的结果。在这些方案中添加维奈克拉、FLT3 和 IDH 抑制剂已产生令人鼓舞的初步数据。对于年龄较大/不适合的患者，使用低甲基化剂 (HMA) 和维奈克拉的低强度治疗现在是新的治疗标准。结合克拉屈滨、低剂量阿糖胞苷和其他靶向治疗（FLT3 和 IDH 抑制剂）的更好的低强度方案正在出现。维持治疗现在在 AML 治疗中发挥着明确的作用，并且还有具有潜在治疗益处的口服 HMA。总之，随着新药物和策略被纳入传统 AML 化疗，AML 治疗正在迅速发展，所有 AML 亚群的治疗结果都在改善。癌症 2021；127：1186-1207。© 2021 美国癌症协会。
STAT3调节线粒体功能，并在白血病干细胞的存活中起关键作用
转录3（STAT3）的抽象信号换能器和激活因子是一个很好的转录因子，它介导了散装急性急性髓细胞性白血病（AML）细胞和白血病干细胞（LSC）中氧化磷酸化和谷氨酰胺摄取（LSC）。STAT3还显示出在AML细胞中的线粒体转移到线粒体，尤其是在丝氨酸727（PSTAT3 S727）残基处磷酸化时。对STAT3的抑制会导致线粒体功能受损并降低白血病细胞活力。我们在线粒体中发现了STAT3与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的新型相互作用，该通道提供了一种机制，该机制通过该机制调节线粒体功能和细胞存活。通过VDAC1，STAT3调节线粒体中的钙和活性氧（ROS）平衡。STAT3抑制作用还导致LSC的植入潜力显着降低，包括对Venetoclax的主要样品。这些结果暗示STAT3是AML中的治疗靶标。引言急性髓细胞性白血病（AML）是一种遗传异质和高度攻击性的髓样肿瘤，预后不良。1,2 AML的标准治疗历史上由蒽环类和细胞押滨的诱导化学疗法组成，然后与造血干细胞移植或高剂量的细胞移植或高剂量的细胞固结。3最近，随着新颖的靶向疗法的出现，治疗选择扩大了。4-7然而，尽管响应率很高，但复发还是常见的。10,11 LSCs在其对线粒体活性和氧化磷酸化（OXPHOS）的优先依赖方面表现出了独特的脆弱性。6复发性疾病被认为源自抗治疗性白血病干细胞（LSCS）8的静止亚群，与诊断相比，在复发时发现，在复发时发现了更大的丰度，与9-12相比，与生存率负相关。12-14虽然与Venetoclax（VEN）抑制Bcl-2与甲基化剂（HMA）Azacitidine结合使用，但通过抑制OXPHOS表现出对LSC的选择性，但13个耐药性经常通过线粒体代谢或替代性抗副疗法途径的激活而改变。15-19进一步，先前对前线HMA/VEN进展的患者的先前研究表现出非常差的结果，HMA/VEN失败3个月或更短后，生存率中位数。20,21种针对LSC通过其对OXPhos的依赖的新策略具有重大关注，并且在几份报告中已经描述了7,13,22，但是需要进一步的研究来阐明这些观察结果的基础机制。转录3（STAT3）的信号换能器和激活因子已被证明对白血病生成很重要，并且已知在许多AML患者样品和细胞系中都高度表达。23-26在典型上，已知STAT3在残基Tyr 705处进行磷酸化，从而导致二聚化并转移到核中，在该细胞核中它作为调节细胞发育，更新，增殖和细胞死亡的转录因子的作用。24,27-29我们以前的工作还确定了STAT3的转录活性通过MYC-SLC1A5介导的途径调节线粒体功能。26尽管其描述了核作用为转录因子，但STAT3也被发现局部到线粒体。30,31先前的工作提出了线粒体中各种功能，包括调节电子传输链（ETC）活性，30-32线粒体基因的调节，33和线粒体钙通量的调节。34,35，而在Tyr 705（PSTAT3 Y705）和Ser 727（PSTAT3 S727）位点的STAT3磷酸化均在线粒体中都发现了30-32,35,36 Ser 727磷酸化对于调节
BCL-2 抑制剂与常规化疗联合治疗急性髓系白血病：让不适合治疗的 AML 患者重回健康状态 Gert Ossenk
BCL-2 抑制剂和常规化疗联合治疗急性髓系白血病：从不适合治疗的 AML 患者转变为适合治疗的 AML 患者 Gert Ossenkoppele 医学博士、哲学博士1 和 Paresh Vyas 哲学博士 近 50 年来，蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主要治疗方法。经典的 7 1 3 组合于 20 世纪 70 年代试行，并于 1981 年作为一项随机研究报告，1 是大多数诱导方案的基础。此后，许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和给药方案，2-11 并且添加或替代了干扰 DNA 复制的药物（例如依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨）。8,12-15 不幸的是，这些方法迄今为止尚未取得突破性成果，无法获得监管机构的药物批准。然而，情况正在开始改变。研究表明，在强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案中加入靶向疗法可使特定的遗传/生物学 AML 亚组受益。目前一致认为，吉妥珠单抗奥佐米星（一种与细胞毒性抗生素衍生物卡奇霉素连接的人源化鼠抗 CD33 抗体）可提高预后良好且可能为中等风险的 AML 患者的生存率。16-19 同样，多激酶抑制剂米哚妥林（包括 FMS 相关酪氨酸激酶 3，FLT3）在诱导和巩固蒽环类药物-阿糖胞苷组合中添加后，可提高 FLT3 突变型 AML 患者的生存率。20 最后，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂21通过脂质清道夫受体进入细胞，已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 患者的生存率。靶向药物也已被证明对复发/难治性患者有益。22 在这篇社论的随附文章中，Chua 等人23 报告了 CAVEAT 研究的结果，该研究是一项 Ib 期剂量递增试验，研究口服 BCL-2 抑制剂维奈克拉与化疗联合用于新诊断的 AML 患者，这些患者年龄在 65 岁以上，或 60 岁以上，且具有单体核型，适合进行强化化疗。这项研究的重要背景是，在不适合治疗的老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到低甲基化药物 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中取得了令人印象深刻的结果。在 II 期研究中，维奈克拉与 HMA24 或 LDAC25 联合使用，可将完全缓解 (CR) 和不完全计数恢复的完全缓解 (CRi；CR 1 CRi) 率分别提高至 67% 和 54%，而 HMA26,27 的 CR 率为 24.6% 和 27.8%，LDAC 的 CR 率为 18%。28 这促使美国食品药品管理局批准将维奈克拉-HMA 和维奈克拉-LDAC 用于不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。维奈克拉加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究（VIALE-C 研究）现已公布。29 这证实了维奈克拉加 LDAC 的高 CR 1 CRi 率 (48%)。然而，虽然维奈克拉-LDAC 提高了中位总生存期 (OS)，但这种增加并不具有统计学意义。维奈克拉-阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂 (VIALE-A 研究) 的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告，30 再次证实了接受维奈克拉 HMA 治疗的患者的 CR 1 CRi 率高达 66%，但显示出高度统计学和临床意义的生存期延长，从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此，基于维奈克拉的联合治疗很可能成为不适合强化化疗的 AML 新诊断患者的新标准治疗方法。鉴于此背景，研究在适合患者的强化 AML 治疗中添加维奈克拉的潜在益处非常及时。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者，因为老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果与年轻患者相比较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据，这些患者包括初治患者（28 名患者）或