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IEC 治疗毒性评估和管理（也称为 CARTOX）——成人
HHV-6 = 疱疹病毒 6 HIV = 人类免疫缺陷病毒 HLH = 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 1 调整肾功能 2 如果用于预防，则无需使用负荷剂量的抗真菌药物 3 对于患有白血病、近期同种异体干细胞移植、既往霉菌感染史、中性粒细胞减少症持续 ≥ 14 天、3 级或 4 级 CRS/ICANS 并且接受 ≥ 3 天皮质类固醇治疗的高危患者，或患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 的患者，建议使用泊沙康唑预防（见附录 N）。如果使用皮质类固醇，在完成皮质类固醇治疗后，应继续使用泊沙康唑至少 1 个月。如果 ANC < 1 K/微升，请不要停止泊沙康唑预防。如果患者之前曾服用过伏立康唑或艾沙康唑，或者泊沙康唑不在保险范围内，则可以使用这些药物。如果泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑或棘白菌素有禁忌症或存在负担能力/获取问题，则使用氟康唑进行预防，并考虑在使用皮质类固醇期间每周至少进行一次曲霉菌抗原检测，并在完成皮质类固醇治疗后至少一个月进行检测。不符合高风险定义的患者将被视为真菌感染风险较低，并接受上述预防措施。4 IEC 相关暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 或巨噬细胞活化综合征 (MAS) 的诊断标准，请参阅附录 N
CAR T细胞疗法受体中传染并发症的概述
嵌合抗原受体模型的T细胞（CAR T细胞）疗法已彻底改变了血液恶性肿瘤的治疗。除了令人印象深刻的恶性肿瘤相关结果外，CAR T细胞疗法还具有与毒性相关的不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICAN），免疫效应细胞效应细胞相关的血肿毒性（ICAHT）和概率的Intections。不同的汽车T细胞靶标具有不同的流行病学和感染危险因素，并且由于其独特的靶向和外肿瘤作用，这些靶标导致不同的长期免疫效率状态。通过在CRS和ICAN的管理中使用多模式免疫抑制，这些影响会加剧。控制传染性并发症的最有效的行动方案是确定筛查，预防性和监测策略，并了解免疫球蛋白替代和疫苗接种策略的作用。这涉及考虑先前免疫调节疗法的性质，潜在的恶性肿瘤，T细胞目标以及相关不良事件的开发和管理。总而言之，我们现在对CAR T细胞受体的感染管理有了越来越多的了解。随着其他效应细胞和汽车T细胞目标的可用，感染管理策略将继续发展。
761344orig1s000 -AccessData.fda.gov
表48。Applicant – Subject Incidence of Serious Treatment-emergent Adverse Events by System Organ Class and Preferred Term for > 1% of Subjects Overall (Safety Analysis Set) (Study 20200491 Primary Analysis) ....................................................................................................... 209 Table 49.申请人 - 首选术语的严重不良事件（总体至少发生在1％的受试者中） - 单一疗法 - 研究20200491、20200040和单一疗法研究20160323（安全分析集）（安全分析集）90天安全更新........FDA Analysis of Serious Adverse Events ≥3% .............................................................. 212 Table 51.申请人 - 不良事件，导致塔拉塔马布通过首选术语（至少在2个受试者中发生） - 单一疗法 - 研究20200491，20200040和单一疗法研究20160323（安全分析集）（安全分析集）申请人 - 不良事件，导致塔拉塔马州通过首选期限（至少在2个主题中发生） - 单一疗法 - 研究20200491、20200040和单一疗法研究20160323（安全分析集）（安全分析集）90天安全更新... 215表53。Applicant – Summary of Adverse Events – Monotherapy – Studies 20200491, 20200040 and Monotherapy Cohorts of Study 20160323 (Safety Analysis Set) ....................... 221 Table 54.Applicant – Adverse Reactions (≥ 15%) in Subjects with SCLC Who Received Tarlatamab 10 mg in Study 20200491 a ....................................................................................... 222 Table 55.Applicant – Summary of Adverse Events – Monotherapy – Studies 20200491, 20200040 and Monotherapy Cohorts of Study 20160323 (Safety Analysis Set) 90-Day Safety Update......................................................................................................................................... 224 Table 56 FDA Analysis of Select Laboratory Abnormalities (≥ 20%) That Worsened from Baseline in Patients with ES - SCLC in Study DeLLphi-300 and Study DeLLphi-301 .................................. 228 Table 57 FDA Analysis of CRS and neurologic toxicity, including ICANS .................................... 238 Table 58.Analysis of Adverse Events by Sex .............................................................................. 242 Table 59.按年龄组分析不良事件............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 242表60。分析种族的不良事件..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 243表61推荐的剂量和imdelltra（tarlatamab）的时间表（Tarlatamab） - 拟议的标签257表62咬合分子中CRS和ICAN的风险缓解和ICAS的发生率 ..................................................................................................................................................... 258 Table 63.Summary of Tarlatamab PK geometric mean (CV%) following IV administration of Tarlatamab in Cycle 2 (Study 20160323) .................................................................................... 277 Table 64.在研究20200491中，静脉注射10 mg或100mg Q2W方案后，静脉注射10 mg或100mg Q2W方案后，几何平均值（CV％）塔拉氏症峰和槽血清浓度摘要。..................................................................................................................... 279 Table 65 Summary of Demographics, Clinical Characteristics and Baseline Covariates ............ 292 Table 66 Parameter Estimates for the Final Model .................................................................... 294 Table 67 Bootstrap Estimates and 95% Confidence Intervals .................................................... 295 Table 68 Pharmacokinetic Parameters of Tarlatamab 1/10 mg Q2W in Patients with SCLC in Study 20200491.......................................................................................................................... 301 Table 69 Exposure comparison between the Applicant's proposed retreatment plan after dose delay and the treatment plan with no dose delay ..................................................................... 302
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Tecvayli (teclistamab-cqyv) 的使用，Tecvayli 是一种双特异性 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。FDA 批准 Tecvayli 的适应症是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者已接受过四种或更多种先前疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体。Tecvayli 对细胞因子释放综合征 (CRS) 有黑框警告，包括危及生命或致命的反应。还可能发生神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 和严重且危及生命的反应。由于这些黑框警告，Tecvayli 仅可通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划获得。 Tecvayli 是一种皮下注射剂，以 0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg 的递增剂量给药，然后每周一次以 1.5 mg/kg 的剂量给药，直至病情进展或出现不可接受的毒性。定义和测量 ECOG 或东部肿瘤协作组体能状态：医生和研究人员用来评估个体疾病进展情况、评估疾病对个体日常生活能力的影响以及确定适当治疗和预后的量表和标准。该量表也可称为 WHO（世界卫生组织）或 Zubrod 评分，其基于以下量表：
aucatzyl-pi-08-nov2024.pdf
无 ( 4 )。------------------------警告和注意事项------------------------------- • 长期血细胞减少症：患者在输注 AUCATZYL 后可能会出现 3 级或更高级别的血细胞减少症，持续数周。监测全血细胞计数 ( 5.3 )。• 感染：监测患者是否出现感染的体征和症状；进行适当治疗 ( 5.4 )。• 低丙种球蛋白血症：监测并考虑免疫球蛋白替代疗法 ( 5.5 )。• 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征：按照机构标准进行治疗 ( 5.6 )。• 超敏反应：监测输注期间的超敏反应 ( 5.7 )。• 继发性恶性肿瘤：在使用 BCMA 和 CD19 定向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤后，发生了 T 细胞恶性肿瘤。如果在接受 AUCATZYL 治疗后出现继发性恶性肿瘤，请联系 Autolus Inc，电话 1-855-288-5227（ 5.8 ）。•对驾驶和使用机器能力的影响：建议患者在接受 AUCATZYL (5.2) 后至少 8 周内不要驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机械。------------------------------------------不良反应-----------------------------------------最常见的（非实验室）不良反应（发生率≥20%）是：CRS、感染 - 病原体不明、肌肉骨骼疼痛、病毒感染、发烧、恶心、细菌感染性疾病、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、ICANS、低血压、疼痛、疲劳、头痛、脑病和出血（ 6.1 ）。如需报告疑似不良反应，请联系 Autolus Inc（免费电话 1-855-288-5227）或 FDA（电话 1-800-FDA-1088）或访问 www.fda.gov/medwatch ( 17 )。请参阅 17 了解患者咨询信息和用药指南。
嵌合抗原受体T细胞疗法和造血
摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是患有B细胞和浆细胞衍生的血液学恶性肿瘤患者的有前途的治疗选择，并且正在适合治疗固体癌症。然而，CAR T与经常严重的毒性有关，例如细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICAN），巨噬细胞激活综合征（MAS）和延长的细胞质综合征 - 延长的细胞质 - 一种或多个层中的成熟血细胞数量减少。尽管我们了解这些毒性的一些驱动因素，但它们的机制仍在研究中。由于汽车T方案是一个复杂的多步骤过程，并且经常发生不良事件，因此需要改善利益风险比率的方法。在这篇综述中，我们讨论了正在研究的各种潜在解决方案，以解决CAR T的局限性。首先，我们讨论了与CAR T相关的胞质量的发生率和特征及其与降低的CAR T细胞效率的关联。我们审查了在汽车T方案期间管理或减轻细胞质的方法的方法 - 包括生长因子的使用，同种异体救援，自体造血干细胞输注和替代条件方案。最后，我们引入了新的方法来改善汽车T细胞输注产品以及CAR T和克隆造血的含义。
mitotane靶向脂质液滴诱导脂肪癌
抽象背景免疫效应细胞 - 相关神经毒性综合征（ICAN）是CD19-定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的常见不良事件。其他神经不良事件尚未被有条不紊地描述和研究。此外，中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者的CART细胞疗法的安全数据仍然有限。主体我们在这里报告说，在Tisagenlecleucel治疗后，发生了一种Guillain-Barré-综合征（GBS）和中央糖尿病肠（CDI），用于与CNS受累的复发高级淋巴瘤。这两种并发症都是对ICANS标准处理的难治性。呼吸道肌肉的无力需要机械通气和气管切开术，而CDI用去氨加压素取代治疗了几周。肌肉神经活检和神经传导研究证实了神经损伤的轴突模式。t细胞 - 富含细胞的肌肉转基因的检测和检测肌肉神经剖面中的转基因意味着Car-T细胞介导的炎症的直接或间接作用。与当前的GBS治疗指南一致，给予静脉免疫球蛋白，并在几个月的时间内观察到逐渐恢复但恢复不完全。结论该病例报告强调了接受CAR-T细胞治疗的患者罕见但严重的神经系统不良事件（例如急性GBS或CDI）的风险。它进一步强调了适当的患者监测和罕见并发症系统报告以最终改善治疗的重要性。
访问和报销指南
细胞因子释放综合征（CRS），包括致命或威胁生命的反应，发生在Carvykti®治疗后患者发生。不要为活动感染或炎症性疾病的患者施用Carvykti®。用Tocilizumab或Tocilizumab和皮质类固醇治疗严重或威胁生命的CR。在用CARVYKTI®治疗后，可能是致命的或威胁生命的，可能是致命的或威胁生命的神经毒性综合征（ICAN），包括在CRS发作之前，与CRS发作之前，与CRS同时使用CRS，ER CRS分辨率或不存在CRS。监测神经事件的用Carvykti®进行ER治疗。根据需要提供支持性护理和/或皮质类固醇。帕金森主义和吉兰 - 巴雷综合征（GBS）及其相关的并发症，导致致命或威胁生命的反应在用Carvykti®进行治疗后发生。造血细胞淋巴虫组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征（HLH/MAS），包括致命和威胁生命的反应，发生在Carvykti®治疗后。HLH/MAS可能会发生CRS或神经毒性。长时间和/或复发性细胞质症状，出血和感染以及干细胞移植以进行造血恢复后，发生了Carvykti®治疗后。继发性血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生综合征和急性髓样白血病，在用Carvykti®治疗后患者发生。T细胞恶性肿瘤。CARVYKTI®仅通过风险评估和缓解策略（REMS）的限制计划才能获得，称为Carvykti®REMS计划。
糖尿病杂质和吉兰 - 贝雷氏综合症...
抽象背景免疫效应物细胞相关神经毒性综合征（ICAN）是CD19定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的常见不良事件。其他神经不良事件尚未被有条不紊地描述和研究。此外，中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者CAR-T细胞疗法的安全数据仍然有限。主体我们在这里报告说，在Tisagenlecleucel治疗后，发生了一种Guillain-Barré综合征（GBS）和中央糖尿病肠（CDI），用于与CNS受累的复发高级淋巴瘤。这两种并发症都是对ICANS标准处理的难治性。呼吸道肌肉的无力需要机械通气和气管切开术，而CDI用去氨加压素取代治疗了几周。肌肉障碍活检和神经传导研究证实了神经损伤的轴突模式。T富含细胞的浸润和肌肉神经膜中CAR转基因的检测意味着CAR-T细胞介导的炎症的直接或间接作用。 与当前的GBS治疗指南一致，给予静脉免疫球蛋白，并在几个月的时间内观察到逐渐恢复但恢复不完全。 结论该病例报告突出了接受CAR-T细胞治疗的患者中罕见但严重的神经系统不良事件（例如急性GB或CDI）的风险。 它进一步强调了适当的患者监测和罕见并发症系统报告以最终改善治疗的重要性。T富含细胞的浸润和肌肉神经膜中CAR转基因的检测意味着CAR-T细胞介导的炎症的直接或间接作用。与当前的GBS治疗指南一致，给予静脉免疫球蛋白，并在几个月的时间内观察到逐渐恢复但恢复不完全。结论该病例报告突出了接受CAR-T细胞治疗的患者中罕见但严重的神经系统不良事件（例如急性GB或CDI）的风险。它进一步强调了适当的患者监测和罕见并发症系统报告以最终改善治疗的重要性。
（Ciltacabtagene Autoleucel）产品处理指南
警告：细胞因子释放综合征，神经系统毒性，HLH/MAS，延长和复发性细胞质症以及次生血液学恶性肿瘤细胞因子释放综合征（CRS），包括致命或危及生命的反应，发生在CarvyKti®治疗后。不要为活动感染或炎症性疾病的患者施用Carvykti®。用Tocilizumab或Tocilizumab和皮质类固醇治疗严重或威胁生命的CR。免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICAN）可能是致命的或威胁生命的，是在用CARVYKTI®处理后发生的，包括CRS发作之前，在CRS发作之前，与CRS同时解决CRS分辨率，或CRS分辨率或CRS缺乏。用CARVYKTI®治疗后，监测神经系统事件。根据需要提供支持性护理和/或皮质类固醇。帕金森主义和吉兰 - 巴雷综合征（GBS）及其相关的并发症，导致致命或威胁生命的反应在用Carvykti®进行治疗后发生。造血细胞淋巴虫组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征（HLH/MAS），包括致命和威胁生命的反应，发生在Carvykti®治疗后。HLH/MAS可能会发生CRS或神经毒性。长时间和/或复发性细胞质症状，出血和感染以及干细胞移植以进行造血恢复后，发生了Carvykti®治疗后。继发性血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生综合征和急性髓样白血病，在用Carvykti®治疗后患者发生。T细胞恶性肿瘤。CARVYKTI®仅通过风险评估和缓解策略（REMS）的限制计划才能获得，称为Carvykti®REMS计划。