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抗体-药物偶联物、免疫检查点抑制剂及其联合治疗晚期非小细胞肺癌
简介：晚期非小细胞肺癌 (aNSCLC) 是一种无法治愈的疾病。人们仍在努力开发更有效的全身药物治疗。这促使 FDA 批准了一种抗体 - 药物偶联物 (ADC) 和八种免疫检查点抑制剂 (ICI) 用于 aNSCLC 患者。涵盖的领域：由于 ADC 和 ICI 在 aNSCLC 中已证实有效，因此两种药物的联合治疗值得关注。因此，本文探讨了 ADC 和 ICI 在 NSCLC 患者中的应用，评估了联合治疗的科学原理，并概述了正在进行的试验。它还介绍了这种联合使用的一些早期疗效和安全性结果。专家意见：由于靶向治疗有效，因此尚不清楚 ADC 免疫疗法是否对具有可靶向致癌驱动基因改变的患者产生重大影响。但是，在没有可靶向致癌驱动基因改变的 aNSCLC 中，ADC 和 ICI 的联合治疗具有潜力，并且仍然是活跃的临床研究领域。
免疫检查点抑制剂相关心血管毒性的临床特征和结果
背景：尽管使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗法越来越普遍，但相关的心血管并发症却很少被报道。鉴于 ICI 相关并发症（尤其是心肌炎）的致死率，必须进行最佳风险分层以预测接受 ICI 的患者的主要不良心脑血管事件 (MACCE)。方法：我们收集了接受 ICI 的患者的临床数据，主要结果是 MACCE，包括心肌炎、心力衰竭和缺血性中风。还记录了与 ICI 相关的其他全身免疫反应。中位随访时间为 3 年。结果：在 580 名患者中，MACCE 的发生率为 3.9%。老年患者、男性患者以及患有肺癌、肝硬化或糖尿病的患者发生 MACCE 的风险更高。在发生心血管毒性方面，使用 PD-1/PD-L1 抑制剂或 CTLA 抑制剂之间没有显着差异。ICI 相关 MACCE 的发生与生存率较差有关。值得注意的是，经专家重新评估，最终确诊为 ICI 相关心肌炎的 3 例患者此前未被发现。只有 1 例患者接受了脉冲类固醇治疗，无一例患者存活。最常见的伴随性心脏外免疫相关不良事件是肌炎/皮炎、内分泌毒性和肝炎。结论：总的来说，ICI 可能导致严重的心血管毒性，需要更多关注。早期识别、正确诊断和及时治疗是提高生存率的关键。
癌症免疫治疗学会 (SITC) 对免疫检查点抑制剂与化疗联合治疗耐药性的共识定义
摘要 尽管免疫疗法可为多种难治性癌症患者带来巨大的临床益处，但许多肿瘤要么对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的早期治疗无反应，要么在初步控制一段时间后出现进展/复发。在细胞毒疗法中添加 ICI 已证明可提高反应率，因此美国食品药品管理局和其他国家的监管机构批准 ICI-化疗联合治疗多种实体肿瘤，包括乳腺癌、头颈癌、胃癌和肺癌。然而，如果没有统一的耐药性定义，那么为对免疫疗法联合治疗无反应或停止反应的肿瘤患者设计试验是一项挑战。此前，癌症免疫治疗学会 (SITC) 发布了对单药抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 耐药性的共识定义。为了指导临床试验设计并支持对围绕 ICI 联合治疗耐药机制的新兴分子和细胞数据的分析，SITC 于 2021 年召开了一次后续研讨会，以制定对多药 ICI 联合治疗耐药性的共识定义。本文报告了 ICI 与化疗联合治疗的共识临床定义。对 ICI 与靶向治疗和其他 ICI 联合治疗耐药性的定义将在本文的配套卷中发表。
免疫检查点抑制剂在宫颈和子宫内膜癌中的不断发展的作用
摘要免疫检查点抑制剂（ICIS）的引入彻底改变了许多肿瘤类型的治疗景观，包括宫颈和子宫内膜癌。针对程序性细胞死亡-1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的多个ICI表明，对先进的宫颈和子宫内膜癌的受控临床研究表现出令人鼓舞的结果。对于晚期宫颈癌，批准的ICI作为二线治疗包括Cemiplimab，Nivolumab和Pembrolizumab作为单个药物。在一线治疗环境中，选项包括单独或与贝伐单抗结合使用pembrolizumab，以及与骨纤维铂基化学疗法加上贝伐单抗相结合的atezolizumab。此外，对于局部晚期宫颈癌，建议与同时进行的化学疗法一起使用pembrolizumab。用于子宫内膜癌，pembrolizumab单一疗法，pembrolizumab与Lenvatinib结合使用，而Dostarlimab目前被批准为二线治疗选择。此外，可以将dostarlimab或pembrolizumab添加到一线基于铂金的化学疗法中，以使不匹配修复缺乏恶性肿瘤。尽管将这些药物纳入临床实践导致了总体反应率和生存结果的提高，但许多患者仍然缺乏益处，这可能是由于多种固有和适应性抗性机制对免疫疗法的造成的。本综述旨在强调利用ICIS及其目前的作用的理由，同时还描述了宫颈和子宫内膜癌中ICIS的抗性机制。
并发免疫检查点抑制剂的功效和安全性与晚期非小细胞肺癌的放疗或化学疗法相结合：系统评价和单臂荟萃分析
肺癌构成了全球癌症相关死亡率的主要原因[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80％至85％，晚期NSCLC在初次诊断时占20％以上的病例[2，3]。在患有无法手术和晚期NSCLC的患者中，确定的并发化学疗法（CCRT）传统代表了护理标准（SOC）。但是，CCRT的长期结果不令人满意，5年的存活率仅为15％至30％[4]。ICI，特别是高级NSCLC，已成为一种有效的治疗方法，因为许多临床试验已经证实了它们的临床优势[5-7]。自2017年太平洋试验的关键发现以来，ICI与放疗或化学疗法的整合与放疗或化学疗法的整合得到了积极的态度[8-11]。目前，ICIS的助理使用受卫生当局在全球范围内批准，并在准则中接受了SOC [12]。辐射疗法在调节免疫系统中的作用，从而创造了有利于抗肿瘤免疫力的环境[13，14]。辐射疗法因其多种免疫调节作用而闻名，包括增强的抗原表现，趋化因子分泌，对肿瘤部位的效应T细胞募集以及淋巴细胞造成的免疫原性死亡[15]。此外，已经观察到抑制性T细胞调节途径（例如PD-1/PD-L1轴）的放射后激活，从而促进了这些免疫学结果[16]。重要的是，放射疗法可以诱导免疫细胞和肿瘤细胞上的PD-1和PD-L1表达增加，从而突出了将其与PD-1/PD-L1抑制剂结合的战略价值[17]。然而，最近的证据表明，治疗时间表，尤其是放射疗法 - 免疫疗法组合的时间和顺序，对于功效至关重要。将ICI与放射疗法或化学放疗以实现协同作用的理想时机需要额外的研究[18]。太平洋试验建议在放射治疗后1至42天内启动杜瓦卢匹单抗。相比之下，当前的NCCN指南建议在完成放疗和化学疗法后开始杜瓦卢马布，而无需在放疗后确切的开始时间。此外，最近的研究探讨了同时进行放射疗法或化学疗法的ICI的可行性，报告表明这表明具有巨大的治疗潜力。同时使用放射治疗或化学放射疗法的ICIS显示出令人鼓舞的结果，强调了对这种合并方法进行更深入的检查的必要性。涉及ICIS和放射疗法的并发治疗策略不仅需要进一步研究，而且还需要改进以优化临床有效性。此外，由于平衡功效和安全性至关重要，与将ICI与放射疗法或化学疗法相结合的不利事件是一个问题。此荟萃分析旨在评估ICI与Radiother- APY或化学放射疗法结合在治疗晚期非小细胞肺癌中的功效。同时使用ICI与放疗或化学放疗可能会导致全身性作用，尤其是免疫相关肺炎的风险增加，这是所有报道的不良后果中最严重的。这项研究的预期发现可以扩大可用的临床管理选项。
对HER2靶向抗体的功效和安全性分析 -
背景：二替莫布vedotin是一种新型的抗体 - 药物结合物（ADC）靶向HER2的药物，该药物在二甲苯性胺抗素和免疫检查点抑制剂（ICIS）之间显示出潜在的协同作用。因此，我们计划进行回顾性的现实世界研究，以评估disitamab vedotin单一疗法的功效和安全性，或与ICI在治疗晚期或转移性实体瘤中的效果和安全性。方法：这项回顾性研究涉及患有局部晚期或转移性实体瘤的患者，这些患者于2019年7月至2023年7月在四川大学西中国医院接受了disitamab vedotin单药治疗或与ICIS合并。观察项目包括无进展生存期（PFS），总生存率（OS），客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和与治疗相关的不良事件（TRAES）。结果：这项研究包括49例患者，其中34例患者接受了disitamab vedotin Plus ICIS治疗，而15例患者仅接受了Disitamab Vedotin。在所有患者中，中位PFS为10个月。6个月和1年的OS率分别为91.1％和82.3％。十八（36.7％）患者得到了部分反应，16例（32.7％）患者患有稳定的疾病。与单独的disitamab vedotin相比，Disitamab Vedotin Plus ICI的联合疗法显示出更高的ORR（44.1％比20.0％）和更长的中位PFS（14 vs. 8个月）。用HER2 2+/3+表达的患者的中位PFS为10个月，未达到HER2 0/1+表达的患者。3-4级Traes发生在接受联合治疗的患者中有14.7％，仅接受disitamab vedotin的患者中有26.7％。结论：我们的研究表明，基于二甲曲他的治疗单独或与ICI结合使用，无论HER2表达水平如何，局部晚期或转移性实体瘤的患者都具有相当大的预后和良好的耐受性。与单一疗法相比，与单一疗法相比，与ICIS的联合疗法是否可以通过随机对照试验进一步探索治疗益处。
抗PD -1/PD -L1和抗CTLA -4相关检查点...
扩增细胞毒性T淋巴细胞，辅助T细胞，调节性T细胞的下调以及促炎性细胞因子的过度分泌是CIP病理生理学的主要机制。先天免疫细胞的失调，例如巨噬细胞的炎性单核细胞，树突状细胞，中性粒细胞和M1极化，IL ‑ 10和IL − 35的增加以及嗜酸性粒细胞的降低，可能是巨噬细胞的下降。尽管有争议，但几个因素可能会加速CIP，例如先前的呼吸疾病，放疗，化学疗法，表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶抑制剂，PD −1阻滞剂，ICIS的第一线应用，ICIS应用和合并免疫疗法的病史。有趣的是，第一线ICIS加化疗可能会减少CIP。类固醇激素仍然是针对≥2级CIP的主要治疗策略，尽管细胞因子阻滞剂是有希望的治疗剂。在此，总结了有关CIP发生，临床和放射学特征，发病机理，风险因素和管理的当前研究，以进一步扩大我们的理解，阐明预后和指导治疗。
免疫检查点抑制剂在转移性胰腺癌中的作用：当前状态和Outlook
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的肿瘤之一，其特征是其侵略性肿瘤生物学和预后不良。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）在各种实体瘤的治疗算法中起主要作用，但对于转移性PDAC（MPDAC）患者，ICI仍然没有证据表明ICI临床受益。This might be due to several reasons, such as the inherent low immunogenicity of pancreatic cancer, the dense stroma-rich tumor microenvironment that precludes an efficient migration of antitumoral effector T cells to the cancer cells, and the increased proportion of immunosuppressive immune cells, such as regulatory T cells (Tregs), cancer-associated fibroblasts （CAF）和粒细胞来源的抑制细胞（MDSC），促进肿瘤的生长和侵袭。在这篇综述中，我们提供了MPDAC中ICI当前状态的概述，报告了将ICIS实施胰腺癌治疗策略的生物学原理报告，并讨论了该领域的临床前研究和临床试验。此外，我们阐明了将ICIS实施到PDAC的治疗策略中的挑战，并讨论了潜在的未来方向。
通过合并的CGAS刺途径策略靶向重塑肿瘤微环境
免疫检查点抑制剂（ICI）代表了治疗恶性肿瘤（例如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的开创性进步，展示了实质性的治疗作用。尽管如此，ICI的效率仅限于一小部分患者，主要使患有“热”肿瘤的患者受益，其特征是具有明显的免疫性效果。将“冷”肿瘤转化为最少的免疫活性的挑战，以增强其对ICIS的反应性，是当前研究的关键而复杂的领域。这项努力的中心是CGAS刺途径的激活，CGAS刺激途径是先天性和适应性免疫之间的关键联系。该途径的激活促进了I型干扰素（IFN）的产生和CD8 +
免疫检查点抑制剂相关的心血管免疫相关不良事件
免疫检查点抑制剂（ICI）是靶向免疫检查点及其配体的专门单克隆抗体（mAb），可抵消癌细胞诱导的T细胞抑制。批准的ICIS（例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），程序性死亡-1（PD-1），其配体PD-L1和淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）具有改善抗癌症患者的抗抗肿瘤反应，可改善癌症患者。但是，有些患者没有反应症，而另一些患者则经历了与免疫相关的不良事件（IRAE），影响肺，肝脏，肠，皮肤，现在是心血管系统等器官。这些心脏伊拉斯包括心肌炎，动脉粥样硬化，心包炎，心律不齐和心肌病。正在进行的临床试验研究有希望的替代共抑制受体靶标，包括T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3（TIM-3）和具有免疫球蛋白和ITIM结构域（Tigit）的T细胞免疫受体。本综述介绍了批准的ICI（CTLA-4，PD-1，PD-L1和LAG-3）的机制，以及Tim-3和Tigit等即将到来的选项。它探讨了ICI在癌症治疗中的使用，并由临床前和临床数据支持。此外，它研究了心脏有毒伊拉斯背后的机制，重点是与伴有的心肌炎和动脉粥样硬化。这些见解至关重要，因为ICI继续彻底改变了癌症治疗，为患者提供了希望，同时还需要仔细监测和管理潜在的副作用，包括新兴的心脏并发症。