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H19/ 位点的基因座特异性和稳定 DNA 去甲基化...
摘要：DNA 甲基化与染色质状态和细胞类型特异性基因表达的调节密切相关。印记控制区 (ICR) 上的等位基因特异性 DNA 甲基化调控母源或父源等位基因的印记基因的独家表达。H19/IGF2 印记位点 ICR1 处的异常 DNA 高甲基化或低甲基化分别是印记障碍 Beckwith-Wiedemann 综合征 (BWS) 和 Silver-Russell 综合征 (SRS) 的特征。在本文中，我们使用 dCas9-SunTag 和 TET1 催化域进行表观基因组编辑，以诱导 HEK293 细胞中 ICR1 处的靶向 DNA 去甲基化。靶位点的 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 水平降低高达 90%，瞬时转染 27 天后，仍观察到 >60% 的去甲基化。与 ICR1 内 CTCF 结合位点的稳定去甲基化一致，DNA 甲基化敏感绝缘体 CTCF 蛋白的占有率在 27 天内增加了 2 倍以上。此外，H19 表达稳定增加了 2 倍，而 IGF2 受到抑制，尽管只是暂时的。我们的数据表明，表观基因组编辑能够在一次短暂治疗后实现印迹控制区域 DNA 甲基化的长期变化，这可能为治疗性表观基因组编辑方法在治疗印迹障碍方面铺平了道路。
组织肉瘤并完善Cinsarc签名
抽象背景软组织肉瘤（STSS）是异质和侵略性肿瘤，具有高转移性风险。排斥反应的免疫学常数（ICR）20基因签名是细胞毒性免疫反应的特征。我们假设ICR可能会改善对早期STS的预后评估。方法我们追溯地将ICR应用于1455个非转移性STS，并搜索了ICR类与临床病理学和生物学变量之间的相关性，包括无转移生存（MFS）。结果将34％的肿瘤分为ICR1、27％ICR2、24％ICR3和15％ICR4。这些类别与患者的年龄，病理类型和肿瘤深度有关，以及免疫反应的定量/定性评分的富集。ICR1类与转移性复发的风险增加59％有关。在多元分析中，ICR分类与MFS保持相关，以及肉瘤（Cinsarc）分类中的病理类型和复杂性指数，提示独立的预后价值。在学习集（n = 339）中构建了包括三个变量在内的预后临床基因组模型，并在独立集（n = 339）中进行了验证，显示出比单独或单独或Doublet中的每个变量更高的预后精度。最后，连通映射分析确定了药物类别可能能够扭转较差的预后肿瘤的表达谱，例如化学疗法和靶向疗法。结论ICR签名与早期ST的术后MF独立相关，独立于包括Cinsarc在内的其他预后特征。我们建立了一个结合ICR，Cinsarc和病理类型的强大预后临床基因组模型，并建议每个预后组对不同的全身疗法的差异脆弱性。